血清S-100B蛋白联合NSE水平对新生儿缺氧缺血性脑病的预后评估价值*

陈小冰，张雪梅，陈求凝，谢邦贵，卢玉朱

(海南省第三人民医院新生儿科，海南三亚 572000)

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指新生儿在围生期由于缺血缺氧而导致的脑部损伤性疾病，可导致新生儿神经系统后遗症，引发残疾甚至新生儿死亡[1]。近年来研究发现，S-100B蛋白是S-100蛋白家族的成员之一，与新生儿脑损伤程度及预后密切相关，可作为中枢神经系统缺血缺氧或损伤的标志物[2]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)主要存在于神经组织及神经内分泌组织中，其水平变化与神经系统损害的严重程度密切相关，可作为评估神经系统损害的生物学标志物[3]。本研究通过检测HIE患儿第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平变化，并分析其与HIE患儿的病情及预后的关系，旨在为判断HIE患儿的预后及救治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2019年3月本院收治的新生儿HIE 118例作为研究对象，男性70例，女性48例，日龄2～7 d，平均(3.60±0.35)d。纳入标准：(1)均符合HIE诊断标准[4]，胎龄37～42周，出生体质量2 500～4 000 g,Apgar评分≤7分；(2)经CT或MRI检查确定脑损伤情况。排除标准：(1)先天性心脏病、神经系统发育畸形、脑膜炎、非窒息及产伤史所致头颅血肿、感染性疾病、呼吸系统疾病、巨大儿；(2)住院时间不足5 d,不能配合本次研究者。本研究符合伦理学标准，经本院伦理学委员会审核批准，且所有入组新生儿的家属均已签署知情同意书。

1.2研究方法 对出生3 d内的HIE患儿神经症状进行仔细的动态观察，并给予临床分度，其中轻度HIE 39例(兴奋抑制交替、肌张力正常或稍高、肌阵挛、瞳孔正常或扩大、原始反射、中枢性呼吸衰竭及脑电图正常)，中度HIE 43例(嗜睡、肌张力及原始反射减弱、惊厥、中枢性呼吸衰竭、瞳孔缩小、脑电图表现为低电压)，重度HIE 36例(昏迷、肌张力松软或间歇性伸肌张力增高、原始反射消失、惊厥、中枢性呼吸衰竭明显、瞳孔不对称或扩大、对光反射迟钝、脑电图呈现爆发抑制、等电线)。根据治疗后好转情况将118例患儿分为88例存活组(好转出院)和30例死亡组。各组患儿的日龄、性别、胎龄及出生体质量等基本资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3观察指标 所有HIE患儿均分别于出生第1、3、5天采集静脉血3 mL，3 500 r/min离心10 min，离心半径15 cm，检测血清S-100B蛋白及NSE水平变化。采用酶联免疫吸附测定检测血清S-100B水平，试剂盒购自美国RD公司。采用E170全自动电化学发光分析仪及配套试剂，电化学发光法检测NSE水平，操作过程均严格按照仪器SOP文件及试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1死亡组和存活组血清S-100B蛋白及NSE水平比较 死亡组第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平均明显高于存活组，且随时间变化，死亡组血清S-100B蛋白及NSE水平呈升高趋势，各时间点比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2重度组和轻中度组血清S-100B蛋白及NSE水平比较 重度组第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平均明显高于轻中度组，且随时间变化，重度组血清S-100B蛋白及NSE水平呈升高趋势，各时间点比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 死亡组和存活组血清S-100B蛋白及NSE水平比较

注:与死亡组第1天比较，aP<0.05；与死亡组第3天比较，bP<0.05。

2.3血清S-100B蛋白及NSE水平预测HIE患儿死亡的价值 在单项指标中，第3天NSE最佳临界值为37.50 ng/L时，其预测HIE患儿死亡的灵敏度和特异度较好，分别为85.0%和83.6%。第3天血清S-100B蛋白联合NSE水平预测HIE患儿死亡的AUC为0.950(95%CI0.892～0.997)，明显高于第3天S-100B蛋白及NSE单独检测，差异有统计学意义(Z=5.204、4.705，P<0.05)，见表3、图1。

表2 重度组和轻中度组血清S-100B蛋白及NSE水平比较

注:与重度组第1天比较，aP<0.05；与重度组第3天比较，bP<0.05。

表3 血清S-100B蛋白及NSE水平预测HIE患儿死亡的价值

注:-表示该项无数据。

图1 第3天血清S-100B蛋白及NSE水平预测HIE患儿死亡的ROC曲线

2.4HIE患儿血清S-100B蛋白与NSE水平的相关性分析 Pearson相关分析显示，死亡组血清S-100B蛋白与NSE水平呈正相关(r=0.817，P<0.05)，存活组血清S-100B蛋白与NSE水平无明显相关性(r=0.205，P>0.05)，见图2。

注:A表示死亡组;B表示存活组。

图2 血清S-100B蛋白与NSE水平的相关性

3 讨 论

HIE是由于围生期各种因素引起的缺氧和脑血流量减少或暂停而导致的脑损伤，具有较高的发病率及病死率，已成为严重危害儿童健康，影响生活质量的重要疾病之一。S-100B蛋白主要富集于中枢神经系统的星形胶质细胞和垂体前叶细胞，在脑损伤的病理生理变化中发挥着双重作用。既往研究表明，脑损伤后S-100B蛋白通过受损血脑屏障进入血浆中，从而使血浆S-100B蛋白水平显著升高，可作为血脑屏障破坏的生物标志物[5]。NSE是一种糖酵解酶，主要存在于神经元及神经内分泌细胞的胞质中，参与脑组织糖酵解的过程，脑损伤时可导致脑脊液中的NSE水平升高，是观察脑内神经元损伤或坏死程度的灵敏指标[6]。MERCIER等[7]研究发现，脑出血、颅脑损伤等原因引起神经元功能结构损伤时，血清NSE水平显著升高，可作为反映大脑神经元出现损伤的可靠指标。亦有研究表明，NSE水平高低反映了脑神经元受损严重程度及受损范围的大小，脑组织损伤越重，NSE水平释放越多[8]。

本研究结果显示，死亡组第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平均明显高于存活组，且死亡组血清S-100B蛋白及NSE水平呈持续升高的状态；重度组第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平均明显高于轻中度组，且重度组血清S-100B蛋白及NSE水平呈持续升高的状态。说明血清S-100B蛋白及NSE水平变化可在一定程度上反映HIE患儿病情的严重程度，死亡组HIE患儿病情无法得到有效控制，血清S-100B蛋白及NSE水平升高，而且第3天显著升高。分析其原因：一方面HIE造成血脑屏障受损，血脑屏障通透性增高使S-100B通过血脑屏障进入血液，血清中S-100B蛋白水平迅速升高；另一方面脑损伤发生后，可引起神经细胞受损，使血脑屏障的通透性也随之增加，进而导致脑脊液及血液释放大量NSE。臧丽娇等[9]研究显示，动态监测血清S-100B蛋白水平可作为早期评价新生儿脑损伤的灵敏指标，为HIE的早期诊断及干预治疗提供客观依据。RODRGUEZ等[10]研究表明，NSE主要存在于神经组织及神经内分泌组织中，是脑损伤的灵敏性和特异性指标，其水平变化可以反映脑损伤的严重程度，并且随脑损伤程度加重而明显升高。

本研究应用ROC曲线分析显示，不同时间点血清S-100B蛋白及NSE水平预测HIE患儿预后的AUC不同，在单项指标中，第3天NSE水平预测HIE患儿死亡的灵敏度和特异度较好，且第3天血清S-100B蛋白联合NSE水平预测HIE患儿死亡的AUC最大，其灵敏度和特异度最高。相关性分析也显示，死亡组血清S-100B蛋白与NSE水平显著相关。这说明单独检测血清S-100B蛋白或NSE水平预测HIE患儿预后具有一定的局限性，第3天血清S-100B蛋白联合NSE水平检测有助于提高HIE患儿预后评估的准确性。陈前安等[11]研究显示，血清S-100B蛋白及NSE水平与脑损伤患儿病情严重程度呈正相关，是判断脑损伤患儿的严重程度及预后的灵敏指标。班立芳等[12]研究发现，随着病情程度的加重，血清S-100B蛋白与NSE水平均呈升高趋势。动态监测血清S-100B蛋白及NSE水平有助于HIE的早期诊断，且可作为判断HIE患儿病情程度的实验室指标。另有研究表明，HIE患儿病情越重，血清S-100B蛋白水平越高[13]。因此，早期监测血清S-100B蛋白及NSE水平变化有助于评估HIE患儿的严重程度，从而更好地指导临床医生治疗。

4 结 论

血清S-100B蛋白及NSE水平变化与HIE患儿的病情严重程度及预后相关，动态监测血清S-100B蛋白及NSE水平变化有助于指导临床医生治疗，对降低HIE患儿的病死率具有重要意义。单独使用血清S-100B蛋白或NSE水平预测HIE患儿预后的价值有限，第3天S-100B蛋白联合NSE检测为HIE患儿预后评估提供了较高的参考价值。但本研究为单中心研究，样本数量不多，今后有待进一步扩大样本量进行更深入的多中心前瞻性研究。