聚丙烯酸钠作为新型肠道准备制剂的实验动物研究

王成帆,陈嘉伟,赵黎黎,范志宁

0 引 言

结肠镜检查被推荐为结肠疾病诊断和肿瘤早筛早治的首选策略。高质量的结肠镜检查依赖充分的肠道准备，其直接关系检查安全性、诊断准确性、检查质量、操作难度和检查速度等。肠道准备欠佳是临床棘手问题[1-2],18%～35%患者存在清肠不彻底[3-6]，故而导致操作不良事件的风险增高、检查延迟、视野不清、降低盲肠插入率、降低腺瘤检出率(adenoma detection rate, ADR)[7-8]。

临床实践中，清肠药物(如复方聚乙二醇电解质散、磷酸钠盐口服溶液等)常搭配其他消泡(如二甲硅油、西甲硅油等)或缓泻类药物(如乳果糖等)，形成多套肠道准备方案[9]。目前尚无一种普适高效的清肠方案。新型肠道准备药物的开发创新是本领域重要研究方向[10]。本试验提出聚丙烯酸钠溶液作为一种肠道准备的潜在候选药物。聚丙烯酸钠是一种水溶性高分子化合物，普遍用于食品添加剂和药用辅料领域，具有优异生物相容性和安全性。因其多羧酸聚电解质结构，其具有高效的保湿、吸水能力，类似聚乙二醇，促进肠内容物溶胀、加速排便。本试验中初步探索聚丙烯酸钠作为肠道准备制剂的可行性、安全性及有效性。

1 材料与方法

1.1 实验动物实验动物为雄性ICR小鼠，24只，实验动物合格证号：SCXK(浙)2019-0001，6～8周龄，体重23～25 g，扬州大学比较医学中心提供，自由饮水、喂食1周以适应环境。室温控制在(25±2)℃，湿度控制在50%。

1.2 实验方法灌胃溶液配制：对比参照目前临床成人服用清肠药物剂量，复方聚乙二醇电解质散为60 kg成人服用2 L，磷酸钠盐口服溶液为60 kg成人服用1.5 L，按照小鼠体重换算得出小鼠灌胃量。除空白组给予等容量等渗盐水外，磷酸钠盐口服溶液(成都迪康药业股份有限公司，国药准字H20103036)45 mL，加入双蒸水750 mL，加入碳粉0.5 g，灌胃0.5 mL/20 g。复方聚乙二醇电解质散(恒康正清，江西恒康药业有限公司，国药准字H20020031)1包，加入双蒸水1000 mL，加入碳粉0.5 g，灌胃0.6 mL/20 g。聚丙烯酸钠50%水溶液500 mL(上海麦克林化学，S817808)，取母液20 mL，加入40%氢氧化钠12.5 mL中和溶液，使用pH剂测得溶液pH为7.0，使用冰点渗透压仪(OSMOMAT 030)测定该溶液10倍稀释时渗透压接近等渗(275 mOsmol/kg)，该10倍稀释溶液加入碳粉0.5 g，灌胃0.6 mL/20 g。测得磷酸钠盐口服溶液的渗透压为436 mOsm/kg，复方聚乙二醇电解质散溶液的渗透压为262 mOsm/kg。

动物分组：共24只ICR小鼠，随机数字表法分为4组：空白组、磷酸钠盐组、聚乙二醇组、聚丙烯酸钠溶液组，每组6只，以上各组禁食12 h后，分别灌胃摄入规定量药液，给药剂量按体重量换算。给药时禁食禁水。灌胃后每只单独放置在一个空笼子中，收集粪便。在给药15 min、30 min、1 h、2 h后，每组分别处死1只小鼠，观察肠道运动情况。

1.2.1 对小鼠肠管运动情况的影响实验给药15 min后处死小鼠，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端至贲门下端至肛门口的消化道，轻轻拉成直线，进行观察测量。测量从幽门至回盲部的肠管长度作为“小肠总长度”，从幽门至碳粉前沿的距离作为“碳粉在肠内推进距离”，并计算“碳粉推进率”，公式如下：

碳粉推进率=(碳粉在肠内推进距离÷小肠总长度)×100%[11]

1.2.2 对小鼠排便功能的影响实验观察计数给药后2 h内排便总粒数，并收集2 h内所有粪便称取排便总质量。

1.2.3 对小鼠肠容积的影响实验在给药2 h后处死小鼠，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端至贲门下端至肛门口的消化道，于电子天平上准确称量肠管质量。肠管质量增加，肠容积增加，肠道对水分的吸收减少。

2 结 果

2.1 对小鼠肠管运动情况的影响结果表明在灌胃15 min后，聚丙烯酸钠组推进率较空白组和磷酸钠盐组明显升高(P<0.05)，与聚乙二醇组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别n小肠全长(cm)推进长度(cm)推进率(%)排便粒数(粒)排便质量(mg)空白组654.16±11.5033.88±7.5862.72±6.584.5±1.039.7±11.60磷酸钠盐组652.05±9.3134.73±8.8266.40±9.536.2±2.077.2±15.91*聚乙二醇组654.50±14.3139.95±12.2972.82±7.00*8.5±1.0*#142.8±21.64*#聚丙烯酸钠组658.14±11.2147.67±11.4081.17±4.75*#11.5±2.4*#△162.4±16.69*#

与空白组对比，*P<0.05；与磷酸钠盐组对比，#P<0.05；与聚乙二醇组对比，△P<0.05

2.2 对小鼠排便功能的影响结果表明聚丙烯酸钠溶液组灌胃2 h后排便粒数较同空白组、磷酸钠盐组和聚乙二醇组明显增多(P<0.05)。在排便质量方面，聚丙烯酸钠溶液组在灌胃2 h内较空白组、磷酸钠盐组有明显增加(P<0.05)，与聚乙二醇组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 对小鼠肠容积的影响给药2 h后，聚丙烯酸钠溶液组肠管质量[(3.30±0.16)g]较空白组[(2.25±0.29)g]、磷酸钠盐组[(2.72±0.24)g]和聚乙二醇组[(2.95±0.19)g]明显增加(P<0.05)。

3 讨 论

在全球范围内，结直肠癌的发病率在恶性肿瘤中位列第三，在中国的发病率及病死率也不断增长[12-14]。近年来，结肠镜已成为诊断或治疗各种肠道病变和结直肠癌早期筛查的首选策略[15]。肠道准备是肠镜检查的必要前提，准备不充分会导致检查时肠道黏膜可视面减少，致使病变遗漏、操作困难、检查时间延长、增加检查成本等，并可能增加并发症等。肠道准备质量将直接影响结肠镜检查的准确性和安全性[16]。

理想的肠道清洁剂必须具有安全、有效、耐受性好且价格合理等特点[17-19]。临床实践中，等渗盐水、甘露醇、聚乙二醇和磷酸钠盐是常见的肠道准备制剂。等渗盐水和甘露醇因临床剂量大、清肠效果差等，目前已不推荐使用。聚乙二醇和磷酸钠盐是目前临床常用的商品化制剂，其中磷酸钠盐口服溶液作为清肠剂具有高渗性、潜在肝肾功能衰竭及电解质紊乱等风险[20-25]；复方聚乙二醇电解质散(polyethylene glycol，PEG)目前国内外应用最为广泛的清肠剂，是PEG-4000和电解质混合而成的，加水后即可配成等渗溶液[2,23-24]。其需搭配电解质盐平衡渗透压，同时需要服用2 L溶液，液体量较大，患者较难接受其口味，容易产生呕吐。

聚丙烯酸钠是一种常见食品添加剂，作为增稠剂，增强食品的粘弹性，改善组织等，口服安全性高；其作为药用辅料，用于制备肠溶片剂、胶囊等领域。聚丙烯酸钠是一种水溶性高分子聚电解质，吸水可膨胀成百上千倍，具有优越的保湿、吸水性能；其商品化应用包括尿不湿的填充剂、水培营养球等；同时，其口服后不吸收、不分解、不代谢，类似聚乙二醇散等容积性泻药性质，预期可实现锁住肠道大量水分，增加肠内容体积，保持肠道湿润，刺激肠道蠕动，促进排便排泄[26-28]。

本研究以小鼠为考察模型，探讨聚丙烯酸钠作为肠道准备药物的有效性和可行性。我们以商品化制剂(磷酸钠盐、复方聚乙二醇散)为对照，初步研究结果显示等渗性聚丙烯酸钠溶液可增强小鼠肠道推进能力和肠蠕动、增加小鼠同等时间内排便量、减少小鼠肠道对水分的吸收，增加肠道容积。总得来说，其肠道准备效能显著优于磷酸钠盐，略好于聚乙二醇电解质散。同时，同等灌胃剂量下，聚丙烯酸钠的实际用量为0.018 g，为复方聚乙二醇电解质散中有效成分PEG-4000的一半。实验中，各组实验动物均状态良好，无明显不适和不良反应。

聚丙烯酸钠作为新型肠道准备制剂，本研究仅开展了初步探索，围绕其成药转化，仍有众多方面有待深入研究：①本实验采用的聚丙烯酸钠分子量为3000～5000，分子量的调节及其理化性质对肠道准备的影响仍不明确；②聚丙烯酸钠作为肠道准备药物，是否影响肠道菌群和肠道电解质仍需进一步验证；③远期的生物安全性和生理病理还有待进一步评估。

综上所述，聚丙烯酸钠是一种肠道准备候选药物，可增加肠容积、促进肠蠕动和排便，其具有强效且安全的清肠功效。