联苯双酯相关不良反应文献分析

王文娥，杨 爽，许晓丽，周 伟

(西安交通大学医学院第一附属医院药学部，陕西 西安 710061)

联苯双酯是谢晶曦等[1]合成五味子丙素时所产生的中间产物，为《国家基本药物目录(2019年版)》中2种肝病辅助治疗西药之一。作为我国自主研发的保肝药，联苯双酯能够通过降低肝脏中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性而明显降低升高的ALT水平，对于ALT水升高的慢性迁延性肝炎和毒物及药物引起的肝损伤都具有降酶保肝的作用。随着临床应用的深化，其致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的报道逐渐增多。因此，本研究对联苯双酯上市以来国内期刊发表的其所致ADR报道进行回顾性统计分析，发现其致ADR发生的特点和规律，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“联苯双酯”“不良反应”和“致”为主题词，从中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库和万方数据库中检索建库至2019年6月公开发表的联苯双酯致ADR的个案报道，剔除重复的、有联合用药的、不良反应与联苯双酯的因果关系不确定的报道，相关信息不完善以及大会论文病例报道。

1.2 方法

运用Excel软件，建立病例资料的相关数据表格，采用回顾性的研究方法，分别整理归纳和统计分析病例报道中相关资料，主要包括：第一作者、文章题目、发表源、通讯作者单位及地区、发表年份、发生ADR的病例数、患者的性别、年龄、原患疾病、给药方法、过敏史、ADR发生时间、ADR累及器官和(或)系统及临床表现、ADR的治疗及转归以及是否为新的ADR等方面的信息。以《WHO药品不良反应术语集》为标准，对ADR所累及的器官和(或)系统及主要临床表现进行分类和统计。

2 结果

2.1 文献基本情况

共收集联苯双酯致ADR的个案报道文献20篇[2-21]，所涉及的发表刊物共计13种；其中，《药物不良反应杂志》发表5篇，《新医学》发表3篇，《新药与临床》发表2篇，《承德医学院学报》《第二军医大学学报》《广后医学》《实用内科杂志》《实用医技杂志》《苏州医学院学报》《浙江医学》《中国煤炭工业医学杂志》《中外医疗》和《中西医结合肝病杂志》各发表1篇；通信作者所在单位地域以华北地区(7篇，其中首都医科大学北京地坛医院4篇)和华东地区(7篇)为主，西北地区和中南地区各3篇，东北地区未见报道。

2.2 发生ADR患者的性别与年龄分布

共提取有效病例47例，48例次，有1例为二次用药后再发不良事件。其中，男性患者40例(占85.11%)，女性患者7例(占14.89%)，男性明显多于女性；年龄8～74岁。剔除掉1篇文献中未交待具体年龄的16例患者，其余31例发生ADR患者中，各年龄段均有分布，>20～50岁患者较多，见表1。

表1 不同性别发生ADR患者的年龄分布[例(%)]

2.3 发生ADR患者的原患疾病及用药情况

47例使用联苯双酯发生ADR的患者中，原患疾病以各型肝炎为主，共42例(占89.36%)，其中明确诊断为乙型肝炎者34例(占72.34%)，丙型肝炎者2例(占4.26%)，戊型肝炎者1例(占2.13%)，5例肝炎患者(占10.64%)未明确提及分型；其他5例患者(占10.64%)的诊断分别为肝硬化并发上消化道出血、骨髓增生异常综合征(长期输血致ALT异常)、脂肪肝、胃癌和白血病。除4例患者未提及用药剂量外，其余患者均以联苯双酯药品说明书中的常规剂量服用。

2.4 患者过敏史和ADR发生时间分布

47例使用联苯双酯发生ADR的患者中，提及过敏体质者8例(占17.02%)；存在青霉素及乙酰氨基酚过敏史1例(占2.13%)；服用护肝片(含五味子)出现类似不良反应者1例(占2.13%)；其余患者过敏史不详。48例次ADR的发生时间方面，最快在首次用药后10 min即出现，最迟则在连续用药125 d后发现；用药后>7～14 d发生的ADR病例数最多，见表2。

表2 联苯双酯致ADR的发生时间分布

2.5 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

联苯双酯致ADR共累及器官和(或)系统88例次[同一患者的ADR症状可能累及多个器官和(或)系统]，以肝胆系统、胃肠道系统为主，见表3。

2.6 药品说明书中未提及的新的ADR

联苯双酯的药品说明书中提示：少数患者服药后出现ALT水平反跳、黄疸及病情加重，个别病例有口干、恶心及皮疹。参照《药品不良反应报告和监测管理办法》中关于新的ADR的定义，本研究纳入的47例发生ADR的患者中，有6例为新的ADR，包括血压升高1例、腹泻2例、急性胃绞痛1例、严重哮喘1例和药物热1例。

表3 联苯双酯致ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现

2.7 ADR的治疗及转归

除2篇文献中22例患者未报道治疗及转归情况外，其余使用联苯双酯发生ADR的患者均通过停药或停药后适当给予糖皮质激素、抗过敏药及维生素等对症支持治疗，ADR症状好转或痊愈，好转时间为30 min至50 d，主要与ADR发作轻重缓急程度等有关。

3 讨论

从文献发表年份来看，1985年至2009年间断有少量病例报道发表，但2009年以后就再未见相关文献发表。究其原因，可能与新型保肝药的大量上市，联苯双酯的应用逐渐减少有关；当然，随着临床应用的深入，医师对于邻苯双酯的适应证有了更充分的认识，临床上对于该药的应用也更加合理规范，其所致ADR也相应减少。从文献发表区域来看，不同地域ADR的发生有明显差异，其原因可能与不同地域医疗发展水平不同，对ADR的关注、判定和处理不同有关[22]。

从性别来看，使用联苯双酯发生ADR的男性患者明显多于女性患者，约为女性患者的5.71倍，这可能与原患疾病多为肝炎，而肝炎发病本身由于性激素的影响，男性明显比女性易感有关[23]。发生ADR的患者以青壮年居多，这可能与联苯双酯多用于轻症，而轻型肝炎多发生于青壮年，且老年人一般合并症相对较多，病情也较为复杂，ADR不容易被发现有关。联苯双酯作为经典的降酶保肝药，在临床上常被用于慢性迁延性肝炎伴ALT水平升高和药物性肝损伤引起ALT水平升高的患者。而从本研究统计的临床诊断方面看，药品说明书中明确提示肝硬化并发上消化道出血患者禁用该药，脂肪肝也不是该药的临床适应证，属于超说明书用药。卢书伟等[24]对64例ALT水平异常而无黄疸的病毒性肝炎患者服用联苯双酯治疗前后数据进行了比较分析，认为联苯双酯对于急性肝炎和慢性轻型肝炎伴ALT水平升高的患者效果较好，而慢性中重度及有肝硬化的患者不宜应用；对于用药前天门冬氨酸氨基转移酶(AST)>100 U/L或AST/ALT>0.9者，不应选择该药；对于用药2周发现AST水平升高者，建议停止用药。对文献中AST报道的追踪发现，有4例患者AST>100 U/L，其余患者均无AST检测结果的报道；AST异常升高的患儿用药前的AST水平为96 U/L，可能儿童患者AST水平的上限应该更低，临床医师应用联苯双酯时，不仅应关注ALT水平，还应结合患者肝功能检查结果，同时考察AST及胆红素水平，再决定是否选用该药。这也提示，应加强处方规范用药，医院药房应加强处方医嘱审核，协助医师做好用药选择，严格把握用药指征，减少不必要的药品不良事件发生。

联苯双酯致ADR多发生于用药后>7～14 d，且以肝胆系统的氨基转移酶异常升高和黄疸多见。47例发生ADR的患者中，以肝病症状加重者最多，且以黄疸发生及AST、总胆红素水平升高为主，其机制尚不清楚，可能与变态反应机制有关，联苯双酯以半抗原与蛋白质结合成为全抗原，刺激机体免疫细胞产生细胞毒及炎症因子，引起过敏性的黄疸相关症状。联苯双酯所致过敏反应中，速发型过敏反应2例，药疹2例，停药及对症治疗后预后良好；致腹泻2例，抗菌药物治疗无效；致胃绞痛1例，发生机制尚不清楚，可能与患者过敏体质及对该药耐受性差有关；致药物热1例，发生于服药后2个月，可能是因为用药时间过长，药物与体内蛋白结合产生循环抗体，抗原-抗体复合物使机体抗炎细胞释放内生致热源而引起发热，也是由于变态反应所致。总之，联苯双酯作为口服保肝制剂，其安全性相对于注射类保肝制剂高，其相关ADR发生机制以过敏机制为主，用药时应提醒患者有不适症状及时就医，临床上应加强用药监测，特别是有药物过敏史的患者，建议用药2周内及时复查肝功能，若发现病情加重应及时减量停药。

由于部分文献中对ADR信息的描述不够规范全面，本研究有一定的局限性，但是从统计的数据来看，联苯双酯是一种较为安全的保肝药。Lee等[25]对135例ALT水平升高患者的多中心、随机、双盲对照试验结果显示，在降低ALT水平方面，联苯双酯优于熊去氧胆酸。Mahfoz等[26]基于小鼠模型的研究结果显示，联苯双酯对有抑郁行为的肝损伤患者有辅助治疗作用，可以改善患者的抑郁症状。联苯双酯作为国家基本药物，在价格方面较其他保肝制剂具有绝对优势，因此，临床应用中要加强用药筛选，医师、药师应加强合作，为患者安全、有效、经济用药保驾护航。

总之，建议联苯双酯的临床应用中注意以下问题：(1)询问患者过敏史，重点关注过敏体质患者，禁用于对五味子成分过敏的患者；(2)慎用于伴随AST水平升高的患者，特别是AST>100 U/L或AST/ALT>0.9者，尤其是AST水平异常升高的儿童慎用；(3)用药2周内定期监测肝功能，发现ADR及时停药并对症治疗；(4)严格按照适应证用药，禁用于肝硬化患者、妊娠期及哺乳期妇女。