162例老年冠心病住院患者替格瑞洛使用合理性分析

王星光，叶 蓁，戴 俊，朱晓萍，沈 杰，宋钟娟

(复旦大学附属华东医院药剂科，上海 200040)

替格瑞洛是一种新型强效的P2Y12受体拮抗剂，在临床上常被用于急性冠脉综合征和(或)行经皮冠状动脉介入术患者的治疗。替格瑞洛具有无需经肝脏代谢激活即可直接起效、与P2Y12 ADP受体可逆性结合和不影响血小板功能等优点，但目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，替格瑞洛在我国患者中的临床应用经验有限[1-2]。现对复旦大学附属华东医院(以下简称“该院”)老年冠心病住院患者使用替格瑞洛的情况进行回顾性评价，分析其用药合理性，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2018年6月至2019年9月该院使用替格瑞洛的老年冠心病住院患者的资料。纳入标准：服用替格瑞洛；年龄≥ 60岁。排除标准：临床资料不全者。

1.2 方法

设计专用调查表回顾性收集患者的基本资料(年龄、性别及体质量等)、共患疾病情况、药物治疗情况(药品名称、数量、种类、用法与用量和用药时间等)、实验室检查指标(肝肾功能、尿酸、尿潜血及便潜血等)以及住院期间发生的不良反应，数据经复核后进行汇总分析。

1.3 用药合理性评定标准

(1)参照替格瑞洛药品说明书、《抗血小板药物中国专家共识(2013版)》及《替格瑞洛临床应用中国专家共识》[2]等，制订患者使用替格瑞洛适宜性评定标准：替格瑞洛可推荐用于急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死和不稳定性心绞痛的治疗。(2)用法与用量、服药时间、药物相互作用以及禁忌证合理性评定标准：符合药品说明书或相关指南的推荐。(3)安全性评定标准：观察患者在住院期间是否发生了与替格瑞洛相关的不良反应，观察主要临床检测指标、临床症状(包括皮下出血、胃肠道出血和尿道出血等出血反应，呼吸困难，血肌酐和尿酸水平升高等)，若出现了不良反应，则根据我国药品不良反应/事件关系标准，判断其与替格瑞洛的相关性[3]。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS 21.0统计学软件处理数据，对患者相关信息进行汇总后采用非参数检验进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

共纳入使用替格瑞洛的患者162例，其中，男性120例(占74.07%)，女性42例(占25.93%)；年龄60～90岁，平均(69.32±6.58)岁。用药前，患者肝功能无异常，内生肌酐清除率均>15 ml/min，尿酸水平均在正常范围内。

2.2 替格瑞洛使用的适宜性

2.2.1 患者适应证：162例使用替格瑞洛的患者中，不稳定性心绞痛患者40例，非ST段抬高心肌梗死患者70例，急性ST段抬高型心肌梗死患者52例；大部分患者合并1种及以上慢性疾病，其中，合并高血压者125例，合并冠状动脉粥样硬化症者105例，合并糖尿病者77例，合并高脂血症者45例，合并甲状腺结节者42例。所有患者均联合应用替格瑞洛与阿司匹林双联抗血小板治疗，符合相关指南推荐。1例患者(占0.62%)同时患有消化性溃疡，属于替格瑞洛的用药禁忌证；其余161例患者(占99.38%)的用药指征均符合相关指南推荐。

2.2.2 用法、用量及服药时间：本研究中，所有患者均服用替格瑞洛片(商品名：倍林达；规格：90 mg/片；注册证号：H20171079；生产企业：AstraZeneca AB)，其用法均为首剂予以负荷量180 mg，继而予以维持量90 mg，1日2次，餐后服用，其用法、用量均符合相关指南推荐。

2.2.3 药物相互作用：本研究中，所有患者平均用药数量达(8.79±2.62)种。另外，联合应用他汀类药物者133例(占82.10%)；联合应用质子泵抑制剂者105例(占64.81%)；联合应用β受体阻断剂者112例(占69.14%)；联合应用活血化瘀类中成药者98例(占60.49%)；联合应用抗糖尿病药者83例(占51.23%)；联合应用血管紧张素转化酶抑制剂者77例(占47.53%)。表明临床使用替格瑞洛的患者多重用药现象非常普遍，存在较高的药物相互作用致不良反应风险，建议用药期间加强临床监测，确保用药安全。与替格瑞洛联合应用时存在风险的药物见表1。

表1 与替格瑞洛联合应用时存在风险的药物(n=162)

2.3 替格瑞洛使用的安全性

162例患者在用药过程中，36例患者(占22.22%)出现出血症状，其中皮下出血1例，粪便隐血7例，血尿28例；4例患者(占2.47%)出现心动过缓；18例患者(占11.11%)血尿酸水平升高。根据我国药品不良反应/事件因果关系评价标准，上述不良反应与替格瑞洛的因果关系为“可能”。(1)28例出现血尿的患者仅表现为尿中红细胞数目增多，无临床不适症状，临床医师权衡利弊后继续按照原方案治疗，同时增加尿常规检查的频次和评估，未采取其他治疗措施；对于7例出现粪便隐血的患者，临床医师给予质子泵抑制剂类药物对症治疗，并加强临床监测；1例出现皮下出血的患者仍按照原方案治疗，未出现症状加剧情况。(2)对于4例出现心动过缓的患者，临床医师及时调整其联合应用的β受体阻断剂的剂量，使其心率恢复至正常水平。(3)18例出现血尿酸水平升高的患者无明显临床症状，临床医师未调整或终止治疗方案，仅严密监测其血尿酸水平，同时加强生活方式宣教，以防血尿酸水平的持续升高或临床症状的加重。

本研究进一步考察了性别、年龄、联合应用活血化瘀类中成药、用药数量、Charlson合并症指数[4]以及体重指数等因素对出血不良反应的影响。结果显示，联合应用活血化瘀类中成药可增加患者的出血不良反应(P<0.05)，其他考察因素对出血无显著影响(P>0.05)，见表2。

表2 使用替格瑞洛出现出血不良反应的药学因素单因素分析

3 讨论

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物可逆性地与P2Y12 ADP受体相互作用，抑制ADP诱导的血小板的聚集和活化作用，发挥抗血小板聚集、扩血管的作用。药物起效时会引起腺苷浓度的变化，替格瑞洛可刺激ATP释放增多，对支气管平滑肌的刺激增强，引发气管收缩或抑制红细胞摄取腺苷能力减弱，腺苷浓度升高，引发呼吸困难[5]。本调查中，有1例使用替格瑞洛的患者患有变异性哮喘，建议在用药时加强临床观察与监测。

PLATO研究结果显示，与氯吡格雷组比较，随访12个月后替格瑞洛组患者主要终点事件(血管原因死亡、心肌梗死或脑卒中)发生率显著降低，同时总体主要出血发生率没有显著性升高[6]。基于上述结果，国内外权威指南先后将替格瑞洛列为急性冠脉综合征患者的一线抗血小板药。本研究结果显示，临床医师能较好地掌握替格瑞洛的临床用药适应证和用法、用量，但仍为1例消化性溃疡患者开具替格瑞洛进行治疗，建议通过医院“智能化用药安全警示互动系统”的使用，实现“禁忌证”与患者的病情诊断、实验室检查结果相链接，避免用药错误[7]。

替格瑞洛是CYP3A和P糖蛋白的底物，同时是较弱的CYP3A酶的抑制剂或诱导剂[8]。本研究中，部分患者的联合用药存在潜在相互作用。例如，替格瑞洛与β受体阻断剂、钙通道阻滞剂(地尔硫、维拉帕米)的联合应用较为普遍(112例，占69.14%)，本研究中有4例患者出现了窦性心动过缓以及房室传导阻滞等不良反应。另外，60.49%(98例)的患者服用了活血化瘀类中成药，涉及药品共27种。因此，应关注联合用药对替格瑞洛药动学、药效学和安全性的影响，确保患者用药的有效性和安全性。

对非参数检验进行统计分析的结果显示，替格瑞洛与活血化瘀类中成药联合应用是患者出血风险的影响因素。活血化瘀类中成药中主要含有银杏叶、丹参、水蛭及地龙等物质，该类药物成分复杂，其抗血小板的机制尚不明确[9]；联合用药容易增加患者出血的风险，尤其是多病共存的老年患者。由于缺乏针对中国人，尤其是老年人等特殊人群的大样本临床研究数据，故对于双联抗血小板治疗联合活血化瘀类中成药的患者，应加强临床观察和监测，制订个体化的给药方案，保证患者用药安全。

文献报道，替格瑞洛致药品不良反应的发生时间最早为用药4 h后，最晚为用药11个月后，多发生于服药2～7 d内，因此，住院患者使用替格瑞洛初始治疗时为最佳的药品不良反应观测期[10]。本研究中，36例患者(占22.22%)出现了出血的不良反应，症状相对轻微，与文献报道结果基本一致[11-13]。表明替格瑞洛在我国人群中具有良好的耐受性。PLATO研究结果显示，服用替格瑞洛1～12个月可使血尿酸水平升高14%[6]。本研究中，18例患者(占11.11%)用药后血尿酸水平升高，因此，建议患有痛风等基础疾病的患者慎用替格瑞洛，同时需要定期监测患者尿酸水平，并做好生活方式等宣教。

与氯吡格雷相比，老年患者使用替格瑞洛能更好地减少动脉粥样硬化血栓形成事件，有利于患者的愈后，但出血风险会有所增加，尤其是小出血风险显著增加[14-15]。因此，在临床应用过程中，临床药师应高度重视替格瑞洛的用药安全性，加强临床评估和监测，做好用药教育和咨询[16-17]。

由于替格瑞洛在国内的临床应用经验有限，本研究仅开展了回顾性研究，且病例数有限，需进一步加强临床验证，为替格瑞洛的临床应用提供依据。