鼠神经因子联合磷酸肌酸钠在新生儿HIE中的应用

王 菊, 蒋晓宏, 钱庆燕

(安徽医科大学附属巢湖医院，安徽 巢湖 238000)

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是围产期窒息造成的脑缺氧缺血性损害，会导致患儿神经系统功能损伤，重则急性死亡，致死率高。另一方面，HIE引起的低氧血症、代谢障碍易导致患儿脏器受损，已有文献[1]报道心肌损害发生率可高达70%，严重影响患儿预后，给家庭、社会带来沉重负担。因此，提高对新生儿HIE的治疗效果尤为关键。目前，鼠神经生长因子(M-NGF)在多项动物实验中被证实可保护中枢神经系统，促进神经纤维修复、发育[2]。磷酸肌酸钠可为机体直接提供高能磷酸键，有助于维持心肌细胞活性，达到治疗目的。本研究则探讨M-NGF联合磷酸肌酸钠治疗新生儿HIE的临床效果，以为临床治疗提供参考。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2017年6月至2018年12月本院收治的新生儿HIE患儿62例为研究对象。纳入标准：①新生儿HIE符合临床诊断标准[3]；②胎龄≥37周，出生体质量≥2.5kg；③对本研究药物无禁忌；④监护人知情同意。排除标准：①合并宫内感染、先天畸形；②伴中枢神经系统疾病；③颅内出血；④先天性心脏病；⑤免疫、血液系统疾病；⑥脑代谢性疾病。按简单随机分层法分为两组，各31例。研究组患儿男18例，女13例；胎龄37～41周，平均(39.12±5.68)周；出生体质量2.51～4.36kg，平均(3.69±0.52)kg；HIE病情分度：轻度3例，中度21例，重度7例。对照组患儿男17例，女14例；胎龄38～42周，平均(39.35±5.74)周；出生体质量2.53～4.34kg，平均(3.63±0.48)kg；HIE病情分度：轻度4例，中度21例，重度6例。两组患儿性别、胎龄、出生体质量、HIE病情分度等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究征得院医学伦理委员会批准。

1.2 方法:对照组患儿给予常规治疗：采用“三支持、三对症”方法，包括维持足够通气与换气功能，维持心率与血压、血糖与血气正常，降低颅内压(20%甘露醇静脉滴注)、控制惊厥(苯巴比妥20mg/kg肌注)、消除脑干症状(盐酸纳洛酮0.1mg/kg静脉滴注)；并维持水电解质酸碱平衡，密切监测生命体征。研究组在对照组基础上采用M-NGF联合磷酸肌酸钠治疗：以M-NGF(生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字S20100005，规格：30μg/瓶)30μg肌内注射，1次/d。并给予磷酸肌酸钠(生产厂家：吉林英联生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20058621，规格：0.5g/瓶)0.5g溶于10%葡萄糖溶液中行静脉滴注，1次/d。两组患儿均连续治疗10d。

1.3 观察指标:①新生儿行为神经评分(NBNA)。评估行为能力、主动肌张力、被动肌张力、一般状况、原始反射，共20项，总分40分，评分越低提示脑损伤越重、神经行为状况越差。②心肌指标。治疗前及治疗5d、10d，分别采集患儿静脉血3mL，提取血清-4℃保存备测；采用化学发光法检测心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶(CK)，免疫抑制法检测肌酸激酶同工酶(CK-MB)，试剂供自利德曼生化股份有限公司。cTnI参考值<0.01ug/l，CK参考值0～167U/L，CK-MB参考值0～24U/L。③临床疗效。评定标准[4]：显效：治疗后意识、肌张力恢复，惊厥等症状消失；有效：意识逐渐清晰，肌张力基本恢复，症状有所缓解；无效：上述无改变或加重。总有效率=显效率+有效率。④安全性。统计治疗过程不良反应情况。

2 结 果

2.1 两组NBNA评分比较:重复测量方差分析显示，两组NBNA评分的时点间、组间差别及时点与组别的交互效应有统计学意义(P<0.05)。事后组内成对比较结果显示，两组患者不同时点NBNA评分且呈明显的上升趋势(P<0.05)。事后组间成对比较结果显示，治疗前，两组NBNA评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗5d、10d，研究组NBNA评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组NBNA评分比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与治疗5d比较，#P<0.05

2.2 两组心肌指标比较:重复测量方差分析显示，两组心肌指标水平的时点间、组间差别及时点与组别的交互效应差异有统计学意义(P<0.05)。事后组内成对比较结果显示，两组患者不同时点心肌指标均呈明显的下降趋势(P<0.05)。事后组间成对比较结果显示，治疗前，两组cTnI、CK-MB、CK比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗5d、10d，研究组cTnI、CK-MB、CK均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组心肌指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与治疗5d比较，#P<0.05

2.3 两组治疗效果比较:研究组治疗总有效率(96.77%)高于对照组(70.97%)，差异有统计学意义(χ2=7.631，P<0.05)。见表3。

2.4 安全性:两组患儿治疗过程均未发生严重不良反应，安全性高。

表3 两组治疗效果比较n(%)

3 讨 论

新生儿HIE常累及心肌，缺氧缺血初始阶段，冠状动脉尚可保护应激状态下的心肌细胞，但时间持续则难以纠正心肌缺血，继而引发系列反馈性心肌损害，导致心肌受损严重化，这也是导致患儿预后不良的重要原因。另一方面，缺氧缺血持续可导致线粒体氧化损伤，大量自由基产生，造成氧化应激损伤加剧，并通过“炎症级联反应”最终加重脑细胞变性、坏死，加重神经系统功能损害[5,6]。因此，在新生儿HIE治疗中，不仅应重视改善患儿神经功能，而且需注重改善心肌功能、减少心肌损害。

M-NGF是提取于小鼠颌下腺中的神经营养因子，目前在神经系统疾病治疗中应用广泛，具有维持神经功能正常发育的作用。M-NGF不仅利于神经细胞生长、迁移，而且对神经功能损伤后的再修复具有生物学效应。资料显示，M-NGF可清除氧自由基，保护脑细胞，并抑制神经细胞凋亡[7]。磷酸肌酸钠是能量缓冲剂，可直接为心肌细胞所用，快速供应能量，使细胞代谢得以维持，保护细胞膜及心肌细胞结构稳定性。据文献报道，磷酸肌酸钠可抑制溶血酯酶，提高心肌磷脂稳定度，维持各器官组织血流供应，增强心肌功能，减轻氧化应激造成的心肌损害[8]。尹绪凤等[9]研究表明，磷酸肌酸钠治疗后患儿心肌cTnI、CK-MB、CK水平下降，心肌酶谱得到纠正，同时抑制了氧化应激通路。本研究中，治疗5d、10d，研究组NBNA评分高于对照组，cTnI、CK-MB、CK均低于对照组。提示M-NGF联合磷酸肌酸钠治疗新生儿HIE可明显改善心肌功能，减少心肌损伤，促进神经功能恢复。分析为：①M-NGF可激活PI3K/AKT途径，活化mTOR，抑制心肌细胞凋亡，保护心功能；且可增加神经纤维连接心肌组织的数量，达到对交感神经传递的调节效果。②神经横纹肌在神经系统中最易受损，而磷酸肌酸钠可有效保护神经横纹肌，从而保护脑部神经系统[10]；其还可对氧化应激过程中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、活性氧等形成过程进行抑制，继而维持心肌稳定性[11]。③二者联合可实现优势互补，发挥协同作用，进而提高整体疗效。本次研究组治疗总有效率(96.77%)高于对照组(70.97%)。考虑也与M-NGF联合磷酸肌酸钠显著改善氧化应激及心肌功能、促进神经功能恢复等有关。此外，两组患儿治疗过程均未发生严重不良反应。提示该治疗方案安全性高，适用于HIE患儿。

综上所述，M-NGF联合磷酸肌酸钠治疗新生儿HIE可明显改善心肌功能，减少心肌损伤，促进神经功能恢复，提高临床疗效，且安全性高，值得临床应用。