门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静治疗肝性脑病患者疗效及其对血清炎症因子水平的影响*

孙会卿， 张淑凤 ，崔士兰，韩仙芝

肝性脑病(hepatic encephalopathy， HE)为严重肝脏疾病的主要并发症之一，表现为中枢神经系统功能失调所致的神经精神症状。目前，研究普遍认为氨中毒是HE的主要发病机制之一[1-3]。因此，临床治疗HE的主要焦点为降低血氨(NH3)水平以改善认知功能。醒脑静由冰片、天然麝香等中药材提取而成，具有开窍醒脑、凉血破瘀和清热解毒等功效，研究显示醒脑静联合纳洛酮治疗HE患者具有一定的效果[4]。门冬氨酸鸟氨酸为左旋门冬氨酸和鸟氨酸的复合物，可促进尿素合成，并加强NH3代谢，治疗多种肝病具有良好的效果[5，6]。本研究应用门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静治疗了62例HE患者，旨在分析其疗效及其对血清炎症因子水平的影响，现将结果整理报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年1月～2018年11月我院内科收治的乙型肝炎肝硬化并发HE患者62例，男性34例，女性28例；年龄31～74岁，平均年龄为(51.3±10.4)岁。患者具有严重的肝硬化，肝功能指标异常，血NH3异常升高，出现精神异常、昏睡和(或)昏迷[7]。其中肝性脑病I 期12例，II 期19 例，III 期25例，IV 期6例。排除标准：①严重的心肾等重要脏器功能障碍；②酗酒或近期服用过镇静剂者；③合并癫痫、老年痴呆等原发脑部疾病者；④合并艾滋病等消耗性疾病。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组31例。两组性别、年龄和肝性脑病分期等一般资料均衡性比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。患者或家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 给予两组患者预防感染、护肝、维持水电解质平衡、输注白蛋白治疗，控制蛋白质摄入量[8]。在对照组，给予醒脑静注射液(河南天地药业股份有限公司，国药准字Z41020664) 20 mL加入 5% 葡萄糖溶液 500 mL中静脉滴注， 1 次 /d；观察组在静脉滴注醒脑静的同时，给予门冬氨酸鸟氨酸(福安药业集团庆余堂制药有限公司，国药准字H20183342)20 g加入 5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，1次/d。两组患者均持续治疗2周 。

1.3 检测指标 使用A8240型全自动生化分析仪检测血NH3和肝功能指标(北京松上技术有限公司)[12]；采用ELISA法检测血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein ，CRP)和肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-α，TNF-)水平(上海酶联科技有限公司)。

1.4 认知功能评估 应用数字连接试验(number connection test，NCT)、数字符号试验(digital symbol，DS)、简易智力状态检查量表(mini-mental state examination ，MMSE)和长谷川痴呆量表(Hasegawa dementia scale ，HDS)行认知功能评价。NCT用时越短，MMSE 、DS 和HDS 评分越高，说明认知水平越高[9，10]。

2 结果

2.1 两组疗效比较 在治疗2周末，观察组死亡6例(19.4%)，显著低于对照组的11例(35.5%，P<0.05)。死亡患者大多死于肝性脑病及其合并的腹腔感染、肝肾综合征或/和消化道出血。

2.2 两组认知功能变化的比较 治疗前，两组患者认知功能得分和NCT用时无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组认知功能显著高于对照组，NCT用时显著短于对照组(P<0.05，表1)。

2.3 两组血清炎症因子水平比较 治疗前，两组血清炎症因子水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后， 观察组血清炎症因子水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

2.4 两组肝功能指标和血氨水平比较 治疗前，两组肝功能和血NH3水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组血NH3水平显著低于对照组(P<0.05，表3)。

表1 两组认知功能指标变化的比较

与对照组比，①P<0.05

表2 两组血清炎症因子水平比较

与对照组比，①P<0.05

表3 两组肝功能指标和血NH3水平比较

与对照组比，①P<0.05

3 讨论

目前可用于治疗HE的药物比较多，但大多疗效不肯定。迄今为止，临床治疗尚无特效药物，多行控制诱因和症状缓解治疗[12]。因此，在常规治疗的基础上，进一步降低血NH3浓度、改善肝脏功能并改善患者的意识障碍为主要的治疗措施。药物治疗对HE患者的预后具有重要的意义[13]。本研究采用门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静治疗HE患者，各项临床指标均有明显的改善。

“氨中毒学说”为目前普遍认可的HE发病机制之一。该理论认为机体在正常生理状态下产生的NH3可在肝脏进行代谢，转化为尿素后通过尿素循环排出，但严重肝病患者存在严重的进行性肝功能受损，对体内NH3的转化能力降低，可使血NH3水平升高，进而干扰中枢神经系统神经递质的传递，诱发肝性脑病的发生[14，15]。本研究结果显示观察组血NH3水平显著低于对照组。血液氨主要来源于肠道中蛋白质、氨基酸的分解，因此常规治疗控制患者蛋白质摄入量、进行护肝和对症治疗，在一定程度上降低了机体血NH3水平，并提高了肝功能。门冬氨酸鸟氨酸在体内可分解为 L-门冬氨酸和鸟氨酸，其中L-门冬氨酸可与血NH3结合，转化为谷氨酰胺、谷胱甘肽，鸟氨酸则可激活尿素合成关键酶，促进血NH3的代谢[16]。此外L-门冬氨酸还可促进核酸的合成，帮助肝脏细胞的修复，有研究认为门冬氨酸鸟氨酸对化疗药物性肝损伤具有较好的治疗效果[17]。

肝病患者普遍存在肝组织炎性浸润，HE患者中枢神经系统受损后，脑细胞继发炎症反应，体循环中炎症因子水平升高，不仅加重肝脏损伤，还会形成恶性循环，加重中枢神经系统的损伤。本研究结果显示，治疗后，观察组血清IL-6、CRP和TNF-水平显著低于对照组，差异具有统计学意义，说明观察组机体炎症反应得到了抑制。醒脑静为中药制剂，其主要成分为栀子、冰片和郁金等。现代药理学研究表明，冰片和麝香成分可以进入血脑屏障，发挥抑制炎症反应、清除自由基、促进脑代谢、营养脑细胞的作用，进而减轻脑细胞损伤，抑制炎症因子的爆发。醒脑静对缺血再灌注诱导的脑细胞损伤和脑水肿均有良好的治疗效果。研究发现在纳洛酮的基础上加用醒脑静治疗可有效降低HE患者血清炎症因子水平，说明醒脑静对HE患者脑部损伤及炎症反应具有抑制作用，与本研究结果相互印证[18]。门冬氨酸鸟氨酸中L-门氨酸促进谷氨酰胺、谷胱甘肽等物质的合成，可以发挥抗氧化作用，抑制脑部氧自由基损伤，阻断脑损伤与炎症反应之间的正反馈，同时谷胱甘肽等还具有解毒功能，可帮助肝功能的恢复，降低肝脏炎症反应。因此，观察组患者血清IL-6、CRP和TNF-水平更低。

HE患者意识不清、行为无法自控甚至昏迷等症状的缓解程度也是评价治疗HE效果的主要指标。本研究结果显示治疗后，观察组DS、MMSE和HDS评分显著高于对照组，差异具有统计学意义，观察组NCT 用时显著短于对照组，差异具有统计学意义，说明观察组患者意识恢复更快。醒脑静具有开窍醒脑、息风定惊之效，可直接作用于中枢神经系统，兴奋呼吸中枢、抑制血管通透性的增加，并提高脑细胞耐缺氧的能力，进而有效降低颅内压力、保护脑细胞、恢复神经系统的生理功能，最终达到改善患者认知功能的效果。观察组在醒脑静治疗的基础上加用门冬氨酸鸟氨酸，可通过促进血NH3代谢，降低血NH3毒性，解除其对脑组织内三羧酸循环的阻碍作用，提高脑细胞能量供应，减轻中枢神经系统紊乱，从而恢复患者的认知功能[19]。对HE患者采用多种方法治疗，包括不可吸收的双糖、新霉素、利福昔明与门冬氨酸鸟氨酸联合，结果显示门冬氨酸鸟氨酸在治疗过程中安全性及效果均较好，具有临床应用价值[20]。