隐匿性子宫平滑肌肉瘤的术前预测因素分析

张国瑞，于昕，樊庆泊，郎景和

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

子宫平滑肌瘤是妇科最常见的良性肿瘤，影响约40%～60%的育龄期女性，是子宫切除最主要的原因之一。微创手术具有术后并发症低、疼痛轻、术后恢复快的特点，肌瘤粉碎术为巨大子宫肌瘤的微创手术提供了可能。子宫平滑肌肉瘤是起源于子宫肌层平滑肌的罕见的子宫恶性肿瘤，发病率低、恶性度高、预后差。早期子宫平滑肌肉瘤与子宫肌瘤的术前诊断困难，肌瘤粉碎术可能导致肿瘤细胞腹腔内扩散，从而使术前未诊断的子宫平滑肌肉瘤患者的预后变差。隐匿性平滑肌肉瘤定义为术前无肿瘤播散证据而疑诊子宫肌瘤、术后病理提示子宫平滑肌肉瘤者。已有资料显示与开腹手术相比较，肌瘤粉碎术使I期和Ⅱ期隐匿性子宫平滑肌肉瘤腹膜播散的发生率升高(44.0% vs. 12.9%)[1]，腹腔复发率升高(72.2% vs. 41.2%)[2]，3年生存率降低(64% vs. 73%)[3]。因此，术前诊断子宫平滑肌肉瘤具有重要的临床意义。

目前临床上难以在术前鉴别子宫平滑肌肉瘤和子宫平滑肌瘤。超声检查是首选的影像学检查，子宫平滑肌肉瘤呈现边界欠清晰、低阻高速血流的特点，但因异质性大并不具有明确的诊断价值，核磁共振同样也不能明确诊断，且价格昂贵难以普及。因此，本研究的目的是分析隐匿性平滑肌肉瘤的术前预测因素。

资料和方法

一、研究对象

收集2014年1月至2018年12月间北京协和医院诊治的隐匿性子宫平滑肌肉瘤患者为研究对象。纳入标准为：(1)初治患者；(2)术后病理诊断为子宫平滑肌肉瘤；(3)术前检查未发现肿瘤播散的证据。排除标准：合并其它炎症性疾病或恶性肿瘤的患者。最终纳入36例隐匿性子宫平滑肌肉瘤患者为隐匿性肉瘤组。

根据子宫平滑肌肉瘤患者的手术时间(时间间距1年内)及1∶4的比例配对选取因子宫肌瘤行手术治疗的144例患者为肌瘤组。

二、研究方法

回顾性收集隐匿性肉瘤组和肌瘤组患者的术前临床资料、超声特点、实验室检查和手术方式。超声特点主要包括子宫最大径线、肌瘤最大径线及肌瘤数量；实验室检查包括中性粒细胞数量、淋巴细胞数量、中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)、血小板和乳酸脱氢酶(LDH)水平。B超及实验室检查均在术前1月内进行。

三、统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，连续变量资料通过独立样本t检验比较，分类变量资料通过χ2检验或Fisher精确检验比较，多元Logistic回归分析隐匿性子宫平滑肌肉瘤的术前预测因素，双尾P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、隐匿性子宫平滑肌肉瘤发生率

2014年1月至2018年12月间北京协和医院收治41例子宫平滑肌肉瘤初治患者，其中5例因术前发现肿瘤播散的证据在术前怀疑恶性，其余36例为隐匿性子宫平滑肌肉瘤患者。同期北京协和医院收治因子宫肌瘤行肌瘤剔除术或子宫切除术的患者6 535例。隐匿性子宫平滑肌肉瘤发生率0.55%(36/6 535)。

二、隐匿性肉瘤组与肌瘤组患者一般资料及相关实验室指标比较

1.两组患者一般资料比较：本研究共纳入36例隐匿性子宫平滑肌肉瘤患者(隐匿性肉瘤组)和144例子宫肌瘤患者(肌瘤组)。两组患者的术前临床资料比较如表1所示，隐匿性肉瘤组患者的年龄[(46.2±8.3)vs.(40.9±7.4)岁]、绝经患者比例(16.7% vs. 3.5%)显著高于肌瘤组(P<0.05)；两组患者的体重指数(BMI)、孕产次、各临床表现(包括异常阴道出血、压迫症状)发生比例比较均无显著性差异(P>0.05)。

表1 两组患者术前临床资料比较 [(-±s)，n(%)]

注：与肌瘤组比较，*P<0.05

2.两组患者术前超声及实验室检查情况比较：术前B超检查显示，隐匿性肉瘤组患者子宫最大径线[(9.5±2.7)vs.(8.0±2.4)cm]、肌瘤大小[(7.4±2.1)vs.(6.3±2.4)cm]显著高于肌瘤组(P<0.05)；隐匿性肉瘤组单发肿瘤的比例为38.9%，肌瘤组单发肿瘤的比例为40.3%，两组间比较无显著性差异(P>0.05)(表2)。实验室检查方面，隐匿性肉瘤组LDH水平、中性粒细胞数量、NLR、血小板计数均显著高于肌瘤组(P<0.05)；而淋巴细胞数量、红细胞压积两组间比较无显著性差异(P>0.05)(表2)。隐匿性肉瘤组的CA125[(33.1±42.9)U/L]、CA199水平[(10.7±9.5)U/L]与肌瘤组[分别为(23.2±15.6)U/L和(21.1±33.6)U/L]比较亦无显著性差异(P>0.05)。

表2 两组患者术前超声及实验室检查情况比较[(-±s)，%]

注：与肌瘤组比较，*P<0.05

三、隐匿性子宫平滑肌肉瘤术前预测因素分析

绘制年龄、肿瘤大小、LDH、NLR、血小板等单因素诊断隐匿性子宫平滑肌肉瘤的受试者工作曲线，根据曲线选取年龄≥42岁、肿瘤大小≥6.7 cm、LDH≥185 U/L、NLR≥2.8、血小板≥298×109/L作为危险因素的界值。

将年龄、月经状态、肿瘤大小、LDH、NLR、血小板纳入多因素Logistic回归分析，如表3所示，年龄≥42岁(OR=2.457)、肿瘤大小≥6.7 cm(OR=4.819)、LDH≥185 U/L(OR=4.980)、NLR≥2.8(OR=2.943)、血小板≥298×109/L(OR=2.963)是隐匿性子宫平滑肌肉瘤的独立术前预测因素。

表3 隐匿性子宫平滑肌肉瘤术前预测的多因素Logistic回归分析

讨 论

子宫肉瘤是少见的间质细胞来源的恶性肿瘤，占子宫恶性肿瘤的3%～7%，子宫平滑肌肉瘤是子宫肉瘤最常见的病理类型，占子宫肉瘤的63%[4]。子宫平滑肌肉瘤临床表现无特异性，多数是在子宫切除术或肌瘤剔除术后偶然发现。已有文献显示隐匿性子宫平滑肌肉瘤的发生率为术前假定平滑肌瘤的0.0%～0.64%，中位数0.22%[5]，其中最大样本的报道34 728例因子宫肌瘤行全子宫切除术的患者中，子宫肉瘤的发生率为0.36%，子宫平滑肌肉瘤的发生率为0.23%[2]。本研究中隐匿子宫平滑肌肉瘤发生率0.55%，稍高于既往文献报道，可能与研究地点为中国疑难重症诊治中心，接收了较多困难手术患者有关。

年龄是子宫平滑肌肉瘤的预测因素。一项多中心回顾性研究发现221例子宫平滑肌肉瘤和81例子宫内膜间质肉瘤患者诊断时的平均年龄为55岁，且59%为绝经后患者[6]。Hosh等[7]基于SEER数据库的研究发现50岁以上患者发生子宫平滑肌肉瘤的风险明显升高。本研结果发现隐匿性子宫平滑肌肉瘤患者的年龄显著高于子宫肌瘤患者，年龄≥42岁是隐匿性子宫平滑肌肉瘤的独立预测因素。

肿瘤大小可能是子宫平滑肌肉瘤的危险因素。2017年欧洲胃肠道内镜协会建议肿瘤直径大于8 cm应疑诊肉瘤[8]。在一项纳入15例患者的研究中，肿瘤大小>7 cm(OR=9.73)可能是子宫平滑肌肉瘤的预测因素[9]；而另一项纳入31例患者的研究显示肿瘤大小>8 cm可能是子宫肉瘤的预测因素(P=0.048)[10]。本研究结果显示隐匿性子宫平滑肌肉瘤肿瘤直径显著大于子宫肌瘤，肿瘤大小≥6.7 cm是隐匿性子宫平滑肌肉瘤的独立预测因素。但是部分研究报道了相反的结果。Chen等[11]的研究显示子宫肉瘤与子宫肌瘤的肿瘤大小并无显著差异(9.6 vs 8.5 cm，P=0.40)。

近几年的研究证实中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)可能成为肿瘤诊断和预后的标记物之一。炎症反应与肿瘤密切相关，肿瘤微环境中炎性细胞浓度高，并且参与肿瘤细胞增殖、血管再生、转移及决定治疗敏感性等过程中，肿瘤患者体内可能出现一些继发性血液学变化，包括中性粒细胞数量升高、淋巴细胞数量减低或功能下降、嗜酸性粒细胞数量减低或功能下降、血小板计数升高等。近年来研究发现NLR可能成为结直肠癌、上皮性卵巢癌、肝癌、胸膜恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等的诊断和预后的标记物[12-13]。一项纳入14项研究(共2 820例患者)的荟萃分析结果显示，治疗前NLR与软组织肉瘤的预后相关[14]。有少量研究比较了NLR在子宫肉瘤诊断中的作用。Kim等[15]发现NLR≥2.12可用于子宫肉瘤的诊断，灵敏性和特异性为74.5%和70.3%，优于CA125。Cho等[10]发现NLR>2.1(P=0.041)是子宫肉瘤的独立预测因素。本研究结果提示NLR≥2.8是隐匿性子宫平滑肌肉瘤的独立预测因素。

血小板和乳酸脱氢酶(LDH)是肿瘤诊断和预后的预测因素之一。肿瘤细胞的代谢特点是高葡萄糖摄取率和乳酸产生增多，LDH可逆性催化丙酮酸与乳酸间的相互转化，LDH升高是肿瘤预后差的指标[16]。一项对50例子宫肉瘤肿瘤组织的免疫组织化学研究发现，子宫肉瘤组织中的LDH-A和LDH-D的阳性率显著高于子宫肌瘤[17]。Nagai等[18]对15例子宫肉瘤的研究显示LDH>279是子宫肉瘤的独立预测因素。LDH也可用于其它妇科肿瘤的诊断，一项纳入20例卵巢上皮性癌的研究发现，LDH可能成为卵巢上皮性癌的诊断方式之一[19]。本研究结果显示LDH≥185 U/L是隐匿性子宫平滑肌肉瘤的独立预测因素。

综上所述，隐匿性子宫平滑肌肉瘤发生率低，术前诊断具有重要意义，可减少肌瘤粉碎术造成的子宫平滑肌肉瘤播散的风险，但目前隐匿性平滑肌肉瘤的术前诊断困难。本研究发现年龄≥42岁、肿瘤大小≥6.7 cm、LDH≥185 U/L、NLR≥2.8以及血小板≥298×109/L是隐匿性子宫平滑肌肉瘤的独立术前预测因素，为隐匿性子宫平滑肌肉瘤的术前诊断提供了一些线索和帮助。