卵巢卵黄囊瘤的治疗及预后

宗璇，杨佳欣，张颖，曹冬焱，俞梅，沈铿，向阳，潘凌亚，吴鸣

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

卵黄囊瘤是恶性生殖细胞肿瘤一种常见的组织学亚型，好发于性腺(卵巢和睾丸)，也可见于阴道、纵隔等[1-2]。卵巢卵黄囊瘤常见于儿童及年轻女性，其对化疗敏感，多数患者经过手术及正规化疗后可得以长期生存，复发患者预后较差[2]。甲胎蛋白(AFP)是卵黄囊瘤较为特异的肿瘤标志物，可用于评估治疗效果和监测复发[3]。目前，关于卵巢卵黄囊瘤的认识多来自于单中心小样本量回顾性分析，且多数研究纳入其他组织学亚型，研究混杂因素多、统计效率低。本研究回顾性分析了2010年1月至2018年12月于北京协和医院妇产科接受治疗的94例单纯性卵巢卵黄囊瘤患者的临床资料，旨在总结其临床特征、治疗方案及其预后，以增加医师对该疾病的认识。

资料与方法

一、临床资料

收集2010年1月至2018年12月期间，北京协和医院妇产科收治的94例卵巢卵黄囊瘤患者的临床资料。其中64例患者于外院接受初次肿瘤手术。转诊患者原发肿瘤组织病理均经我院病理科专家复核。

二、研究方法

1.资料收集：收集并分析患者的临床资料，包括年龄、初发症状、血清肿瘤标志物、肿瘤大小、国际妇产科联盟(FIGO)分期、手术途径及方式、化疗方案及疗程、复发及复发后治疗等。

2.随访：完成治疗后，患者规律随访。治疗完成后前2年每2～4个月随访1次，此后每年随访1次。随访内容包括体格检查、血清肿瘤标志物及影像学检查，患者可于当地医院完成上述检查项目。随访方式包括门诊或电话随访，随访截止至2019年7月或患者死亡日。

3.指标定义：手术完全切净的定义是术中探查无肉眼残留病灶；复发的定义是肿瘤初始治疗达临床完全缓解，停止治疗1月后出现血清肿瘤标志物AFP升高和/或肿瘤复发的影像学证据；总体生存期(OS)定义为自初次肿瘤手术至患者死亡日或随访截止日期的时间间隔；无进展生存期(PFS)定义为自初次肿瘤手术至患者复发或随访截止日期的时间间隔。

三、统计学方法

结 果

一、卵巢卵黄囊瘤患者的临床特征

2010年1月至2018年12月于北京协和医院接受治疗的卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者共259例，其中病理确诊为单纯性卵巢卵黄囊瘤患者共94例，占36.3%。中位年龄21岁(1～39岁)，74.5%发病年龄集中在11～30岁(70/94)。患者就诊原因较多，多为盆腔包块、腹痛、腹胀等，值得注意的是，有5例患者因发生卵巢囊肿扭转行急诊手术，3例患者术前合并胸腔积液；4例患者因原发闭经就诊，术后诊断为“46，XY单纯性腺发育不全”。91.5%的患者肿瘤为单侧(86/94)，FIGO分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分别占52.1%、5.3%、35.1%、7.5%。中位肿瘤直径为13 cm(8～20 cm)，69例出现术前肿瘤破裂(表1)。除12例患者术前未行肿瘤标志物检查外，余患者均有血AFP显著升高(674～200 000 ng/ml)。4例术后证实淋巴结转移，其中1例为初始治疗前即出现盆腔、腹主动脉旁、纵隔及锁骨下淋巴结转移，余3例为复发伴淋巴结转移。

表1 94例卵巢卵黄囊瘤患者临床特征(n=94)

注：a仅75例有肿瘤大小数值记录

二、治疗方案

1.初次手术方案：30例患者于我院完成初次肿瘤手术，64例患者于外院完成初次肿瘤手术，其中30例术后转诊于我院继续后续化疗。手术途径包括经腹(85例)和腹腔镜(9例)，76例(80.9%)患者选择保留生育功能，31例(33%)患者实施淋巴结切除，80例(85.1%)患者的肿瘤完全切净(表2)。保留生育功能的患者选择了单侧附件切除(68/76，89.5%)和单纯囊肿剥除(8/76，10.5%)。31例切除淋巴结的患者中，26例患者于初次手术时行腹盆腔淋巴结切除术，其中1例术后证实转移；5例患者复发后行淋巴结切除，其中3例术后证实转移。8例患者病灶累及双侧附件，其中2例行双侧卵巢囊肿剔除。

2.初次化疗方案：88例患者术后接受化疗，占93.6%，其中84例患者化疗方案为顺铂/依托泊苷/博来霉素(PEB)，1例患者因依托泊苷过敏行顺铂/长春新碱/博来霉素(PVB)方案，1例患者行奥沙利铂/依托泊苷/博来霉素方案，2例患者行紫杉醇/顺铂方案。中位化疗疗程为5.5个(3～10个)，八成以上患者术后化疗疗程≤6个(71/88)。AFP用于监测化疗效果，74例患者(84.1%)术后辅助化疗3个疗程后AFP降至正常。

表2 患者手术情况(n=94)

3.复发后治疗：28例患者复发，治疗手段包括挽救性手术及化疗。2例患者复发后行挽救性化疗，3例患者复发后先期化疗1个疗程后再行手术，余23例患者复发后先行挽救性手术。

三、随访结果

中位随访时间30.5个月(6～96个月)，随访期间9例死亡，28例复发，复发率29.8%。94例患者的5年总体生存率77.3%，5年无进展生存率68.6%。6例初始治疗未行化疗患者均复发，平均复发时间间隔3.3个月，5例患者经过治疗后得以完全缓解。术后接受辅助化疗的88例患者，根据FIGO分期进行分层，分为Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期，5年OS分别为83.5%和60.6%，5年PFS分别为85.7%和56.8%。

四、影响卵黄囊瘤患者预后的单因素及多因素分析结果

1.单因素Cox回归分析：结果显示，卵黄囊瘤患者PFS的显著影响因素包括FIGO分期、肿瘤单双侧、初次手术是否完全切净、初次治疗是否接受化疗(P<0.05)，而OS的显著影响因素仅为初次手术是否安全切净(P<0.05)；年龄大小、初潮与否、肿瘤大小及是否破裂、大网膜及淋巴结是否切除、术前AFP及一程化疗后AFP水平高低均不影响患者PFS和OS(P均>0.05)(表3)。

2.多因素Cox回归分析：结果显示，初次治疗是否接受化疗[HR=0.015，95%CI(0.003，0.069)，P<0.001]和初始手术是否残留肿瘤[HR=3.753，95%CI(1.480，9.516)，P=0.005]为影响PFS的独立危险因素，初次手术彻底性是影响OS的独立危险因素[HR=7.518，95%CI(2.352，21.787)，P=0.001](表4)。

表3 单纯性卵巢卵黄囊瘤患者预后的单因素分析

表4 单纯性卵巢卵黄囊瘤患者预后的多因素分析

讨 论

本研究为样本量较大的卵黄囊瘤单中心回顾性研究。卵巢卵黄囊瘤多局限于单侧且淋巴结转移率低，多数患者可保留生育功能。术后化疗以及初始手术彻底性是影响患者复发的独立危险因素。

不同于其他肿瘤，卵巢恶性生殖细胞肿瘤(MOGCTs)预后较好[4]。对于早期患者，5年生存率可达90%以上，而复发和难治肿瘤多含卵黄囊瘤成分[4-5]。Nasioudis等[6]总结了2004年至2014年美国国家癌症数据库中的卵巢卵黄囊瘤数据，分析显示5年总体生存率为83.1%。而本研究中，患者5年总体生存率为77.3%，考虑可能是由于本中心作为全国疑难病例转诊中心，纳入的复发耐药患者数目较多。若仅分析我院初治病例，卵巢卵黄囊瘤患者5年总体生存率为85.7%，与目前的文献报道基本一致。

化疗敏感是MOGCTs的特征之一。既往文献报道，辅助化疗是影响卵黄囊瘤预后的独立危险因素[6-7]。Nasioudis等[6]回顾性分析561例卵巢卵黄囊瘤患者临床资料，发现接受了化疗的患者总体生存率较高。Cicin等[7]发现接受顺铂/依托泊苷/博来霉素化疗的卵巢卵黄囊患者预后优于接受其他化疗方案的患者。故美国国立综合癌症网络(NCCN)指南指出，无论期别，卵巢卵黄囊瘤术后均应接受一线化疗[8]。但化疗对肺脏、肾脏等长期不可逆损伤不容忽视[9-10]。近年来，国外肿瘤专家尝试对I 期MOGCTs采取术后随访观察的管理策略，即初始手术完全切净、无残留肿瘤、术后密切监测肿瘤标志物而非立即采取辅助化疗。既往研究多为无性细胞瘤或未成熟畸胎瘤，而卵巢卵黄囊瘤例数较少。Billmire等[11]报道了25例I 期儿童及青少年MOGCTs(0～16岁)采取了上述随访观察策略，术前AFP升高的患者23例，其中12例于术后1～8月内复发，11例复发患者经过挽救性治疗后得以完全缓解。Newton等[12]报道了4例Ⅰ期术后未行化疗的卵巢卵黄囊瘤患者，其中3例复发，但均得以控制。本研究中6例未行术后化疗患者均复发，其中5例得以缓解。由此可见，不接受化疗的患者复发率较高，但复发后被挽救的几率也非常高。2018年欧洲肿瘤学会(ESMO)指南指出，对于术后肿瘤标志物正常的I期卵巢卵黄囊瘤患者，在充分知情同意情况下，可采取术后密切随诊[13]。未来，需要前瞻性临床研究进一步探讨早期卵巢卵黄囊瘤治疗策略，并寻找可用于危险分层的指标。

手术彻底性是否影响卵巢卵黄囊瘤患者的预后一直存在争议。Kawai等[14]首次报道术后残余肿瘤超过2 cm的患者5年生存率仅36%，显著低于术后残余肿瘤小于2 cm的卵巢卵黄囊瘤患者5年生存率(82%)(P<0.05)。随后，Nawa等[15]和Wang等[16]也报道了初始手术术后残余病灶小的患者预后更好。而2017年发表的纳入样本量最大的卵巢卵黄囊瘤回顾性研究中并没有发现术后存在残余肿瘤与患者预后差相关，作者推测可能是由于卵巢卵黄囊瘤化疗治疗效果好[6]。本研究中结果显示初始手术切净与否是影响卵黄囊瘤PFS和OS的独立危险因素。而既往文献中报道的其他与卵巢卵黄囊瘤预后相关的因素，包括年龄、FIGO分期、肿瘤直径，术前AFP水平及AFP下降至正常的时间等[6-7，14-17]，在本研究中均未发现有统计学意义。

卵巢卵黄囊瘤发病年龄早，既往研究多比较儿童及青少年与青年患者之间预后有无差别，很少有研究比较围绝经期或绝经后患者与青年患者之间的预后。近期大规模回顾性研究发现，年龄大的卵巢卵黄囊瘤患者(年龄超过35岁或40岁)往往肿瘤分期晚，即使经过更彻底的手术以及化疗，其总体生存率仍显著低于年轻患者，考虑两者在发病机制上可能存在不同[6，18]。在本研究中，2例患者年龄超过35岁(36岁和39岁)，FIGO分期均为Ⅲc期，且术前AFP均超过100 000 ng/ml，1例患者复发，目前仍在治疗中；另1例患者距初始治疗结束已经12个月，目前随访中。

综上所述，卵巢卵黄囊瘤多局限于单侧，无论分期均可行保留生育功能的手术。术后未行化疗的患者，复发几率显著升高，但多数可经挽救性治疗得以完全缓解。初始手术彻底性是影响卵巢卵黄囊瘤患者复发和预后的关键因素。