子痫前期患者血清CXCL16、FGF21表达水平及临床意义

高丽欣 张玉媛 李烁 付凤仙

1航天中心医院妇产科（北京100049）；2北京大学医学部生理学与病理生理学系（北京100191）

子痫前期是一种妊娠特异性多系统疾病，发病率为2% ～8%，常表现为妊娠20 周后突然出现血压升高、蛋白尿和内皮功能障碍，是引起全球孕妇死亡的主要原因［1⁃2］。目前临床上常用24 h 尿蛋白量和临床症状来诊断子痫前期并评价其病情，但是24 h 尿蛋白量收集时间较长，标本保存和处理较复杂，而且临床症状特异性较差，难以及时诊断子痫前期和评价病情［3］。因此，寻找特定的标志物，来诊断子痫前期和评价病情，确定高危人群，降低孕妇病死率具有重要意义。目前子痫前期发病机制尚不明确，但研究发现子痫前期发病可能与炎症反应、内皮功能障碍和氧化应激反应有关［4⁃6］。血清CXC 趋化因子配体16（CXCL16）是一种新发现的趋化因子，能参与局部组织炎症病理过程；成纤维细胞生产因子21（FGF21）是一种新型脂肪细胞因子，具有参与机体脂质代谢、氧化应激和胰岛素抵抗的作用。研究发现，妊娠妇女外周血CXCL16 和FGF21 水平表达异常［7⁃8］，但是目前关于两者对子痫前期患者诊断价值和病情评估的研究较少，尚需进一步探讨其临床意义。因此本研究通过观察子痫前期患者血清CXCL16 和FGF21 水平表达及其对子痫前期患者诊断和病情评估的价值，为临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年6月至2019年4月航天中心医院妇产科诊治的241 例子痫前期患者作为研究组，根据病情分为轻度子痫前期组（轻度组，137 例）和重度子痫前期组（重度组，104 例）；同时选取同期65 例产检的健康孕妇作为对照组。纳入标准：患者均符合谢幸主编《妇产科学》［9］中的子痫前期诊断标准；自然受孕，单胎妊娠；临床资料完整者。排除标准：患有慢性高血压或其他心血管疾病者；患有肾脏疾病者；患有糖尿病者；患有精神障碍或拒绝配合者。三组年龄、孕周比较，差异无统计学意义（P >0.05）；三组体质指数（BMI）、收缩压、舒张压和新生儿体质量比较，差异有统计学意义（P< 0.05），见表1。本研究经过医院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意。

表1 三组患者的基本资料Tab.1 Comparison of the basic information among the three groups ±s

表1 三组患者的基本资料Tab.1 Comparison of the basic information among the three groups ±s

注：与对照组比较，aP<0.05；与重度组比较，bP<0.05

组别对照组轻度组重度组F 值P 值例数65 137 104年龄（岁）30.91±3.98 30.33±3.53 29.72±4.17 1.954 0.144 BMI（kg/m2）25.27±2.93b 27.58±3.19a 27.51±2.93a 14.942<0.001孕周（周）32.68±2.45 33.06±2.74 32.26±3.19 2.330 0.099收缩压（mmHg）110.63±7.03b 143.31±14.42ab 155.12±16.03a 212.594<0.001舒张压（mmHg）74.37±10.06b 92.20±8.75ab 104.13±112.28a 165.644<0.001新生儿体质量（g）3 335.54±394.24b 3 194.59±624.16b 2 727.23±638.35a 27.329<0.001

1.2 方法收集所有研究对象临床资料，采集入组空腹静脉血3 ～5 mL，以3 500 r/min 速度离心，分离血清，放置-20 ℃冰箱备用。采用Elisa 法检测血清CXCL16、FGF21 水平，应用全自动生化分析仪检测血清肌酐（Scr）、尿素（BUN）和血清胱抑素C（Cys C）的水平，严格按照相应试剂盒说明进行检测。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数± 标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，若差异有统计学意义，两两间比较采用LSD⁃t检验。偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal⁃WallisH检验，若差异有统计学意义，两两间比较应用Mann⁃WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清CXCL16、FGF21 水平对子痫前期患者的诊断和病情严重程度评价的临床价值。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清CXCL16、FGF21 水平比较三组血清CXCL16、FGF21 水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），轻度组和重度组血清CXCL16、FGF21水平为高于对照组（P<0.05），而轻度组血清CXCL16、FGF21水平低于重度组（P<0.05），见表2。

2.2 三组肾功能指标水平比较三组血清Scr、BUN、Cys C 水平比较，差异有统计学意义（P< 0.05），轻度组和重度组血清Scr、BUN、Cys C 水平高于对照组（P< 0.05），而轻度组血清Scr、BUN、Cys C 水平低于重度组（P<0.05），见表3。

表3 三组肾功能指标水平比较Tab.3 Comparison of renal function indexes among the three groups ±s

表3 三组肾功能指标水平比较Tab.3 Comparison of renal function indexes among the three groups ±s

注：与对照组比较，aP<0.05；与重度组比较，bP<0.05

组别对照组轻度组重度组F 值P 值例数65 137 104 Scr（μmol/L）60.97±18.70b 68.63±15.30ab 73.47±20.81a 9.577<0.001 BUN（mmol/L）3.06±0.81b 3.94±0.87ab 4.31±0.79a 85.592<0.001 Cys C（mg/L）0.79±0.11b 1.39±0.35ab 1.55±0.43a 102.642<0.001

2.3 血清CXCL16、FGF21 水平对子痫前期患者的诊断价值经ROC 曲线显示，CXCL16 和FGF21作为诊断子痫前期患者的标志物，当CXCL16 ≥1.48 pg/mL、FGF≥162.22 pg/mL 时，具有较高的特异度和敏感度；两者联合应用的诊断价值优于单独应用，见表4 和图1。

表4 血清CXCL16、FGF21 对子痫前期患者的诊断价值Tab.4 The diagnostic value of serum CXCL16 and FGF21 in preeclampsia

图1 血清CXCL16、FGF21 诊断子痫前期患者的ROC 曲线Fig.1 The ROC curve of serum CXCL16 and FGF21 in the diagnosis of preeclampsia

2.4 血清CXCL16、FGF21 水平对子痫前期患者病情严重程度的预测价值经ROC 曲线显示，CXCL16 和FGF21 作为预测子痫前期患者病情严重程度的标志物，当CXCL16≥2.90 pg/mL、FGF≥206.01 pg/mL 时，具有较高的特异度和敏感度；两者联合应用的预测价值优于单独应用，见表5和图2。

3 讨论

子痫前期是妊娠期妇女特有的一种疾病，病情进展复杂难以预测。一旦发生子痫前期，将会危及孕妇和胎儿的生命健康。目前临床尚无有效治疗方法，如果患者病情严重，则需终止妊娠，严重危害患者及其家庭人员的身心健康［10］。因此，需要尽早识别子痫前期并评估其病情，制定合理治疗方案，以降低子痫前期的发生率并提高预后。CXCL16 是一种多功能的蛋白质，主要以膜结合型和可溶型的方式表达于巨噬细胞、B 细胞、T 细胞、上皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等细胞［11］。研究表明，CXCL16 具有调节机体炎症、组织损伤和纤维化的作用，其表达增加能刺激机体分泌IFN⁃γ和TNF⁃α，加剧炎症反应［12］。本研究发现子痫前期患者血清CXCL16 水平高于对照组（P< 0.05），而且重度子痫前期患者血清CXCL16 水平高于轻度子痫前期患者（P< 0.05），与TOK 等［13］研究结果类似，提示CXCL16 参与子痫前期患者病理生理过程，而且与病情的严重程度有关。可能是由于血清CXCL16 水平上升后，与其受体CXCR6 高度结合，参与活化T 淋巴细胞和血管内皮细胞黏附和识别，加剧炎症反应，造成血管内皮损伤，从而参与子痫前期的发病过程［14］。另外研究发现PI3K/AKT 通路可以介导机体炎症反应，调控细胞凋亡，参与子痫前期病理生理过程，而CXCL16 能够激活PI3K/AKT 通路，从而加剧机体炎症反应，促进子痫前期的发病［15⁃16］。

表5 血清CXCL16、FGF21 对子痫前期患者病情严重程度的预测价值Tab.5 The predictive value of serum CXCL16 and FGF21 with severity of preeclampsia

图2 血清CXCL16、FGF21 预测子痫前期患者病情严重程度的ROC 曲线Fig.2 The ROC curve of serum CXCL16 and FGF21 in predicting the severity of preeclampsia

FGF21 是成纤维细胞生长因子超家族成员之一，是糖脂代谢和体重平衡的重要调节因子，主要由肝脏分泌，但也可表达于其他组织，如胰腺、脂肪、心脏和脑神经元［17］。本研究发现子痫前期患者血清FGF21 水平高于对照组（P< 0.05），而且重度子痫前期患者血清FGF21 水平高于轻度子痫前期患者（P< 0.05），与王明蕊等［18］的研究结果类似。但是NITERT 等［19］研究发现，子痫前期患者胎盘组织FGF21 水平高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），这可能是由于选择的研究人群和检测标本不同有关。本研究结果表明FGF21 在子痫前期的发生发展过程中发挥重要的作用，可能是子痫前期患者常常伴有脂质代谢异常，脂质过氧化作用明显增强，致使炎性因子分泌增加，血管内皮细胞受损，加重病情的进展，而FGF⁃21 水平增高能够代偿性地改善脂质代谢，从而降低脂质代谢对患者的影响［20⁃21］。

子痫前期对患者的影响较大，尤其重度子痫前期容易引起脏器损伤，而肾脏常常是受累最明显的脏器［22］。本研究发现子痫前期患者血清Scr、BUN、Cys C 水平高于对照组（P< 0.05），重度子痫前期患者血清Scr、BUN、Cys C 水平高于轻度子痫前期患者（P< 0.05），提示子痫前期患者病情越严重肾功能损失越严重。经ROC 曲线显示，血清CXCL16 和FGF21 可作为诊断子痫前期患者和评价病情严重程度的标志物，而且两者联合应用的临床价值优于单独应用。

综上所述，子痫前期患者血清CXCL16 和FGF21 水平显著升高，与肾功能指标密切相关，可作为诊断子痫前期患者和评价病情严重程度的指标，对于降低子痫前期发生率和改善预后具有重要意义。但是本研究样本量较少，而且未检测胎盘等其他组织CXCL16 和FGF21 的表达情况，尚需日后加大样本量，增加标本种类，进一步探讨血清CXCL16 和FGF21 在子痫前期发生发展中的作用机制。