热毒宁联合甲泼尼龙治疗重症新型冠状病毒肺炎临床疗效评价

秦娅蓝，宋玉燕，周 璐，崔 勇，张 安△

（1. 重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010； 2. 重庆市公共卫生医疗救治中心，重庆 400036；3. 重庆三峡中心医院，重庆 404000）

继严重急性呼吸综合征病毒（SARS－CoV）及中东呼吸综合征病毒（MERS－CoV）之后，新型冠状病毒（SARS－CoV－2）疫情自2019年12月底开始在全国各地甚至全球范围内蔓延，截至2020年4月25日，我国累计确诊84 330 例患者感染，全球累计确诊2 779 627 例患者感染[1－2]。SARS－CoV－2 为β 属冠状病毒，存在人传人传播途径，主要通过飞沫传播和接触传播，也包括密闭空间内的高浓度气溶胶传播，可诱发新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 19，COVID－19）[3]。COVID－19传染力强、重症率高，基本传染系数（R0）高达3.77[4]，目前尚无特效药物治疗，及时控制病情进展，对于防疫工作有重大意义。本研究中回顾性分析重庆市收治的部分重症COVID－19 患者病历资料，旨在探讨热毒宁联合甲泼尼龙对重症COVID－19 的临床疗效及预后的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

诊断标准：COVID－19 诊断符合国家卫生健康委员会《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》（简称《诊疗方案》）[5]。重型，成人符合下列任何一条，1）出现气促，呼吸频率（RR）≤30 次／分；2）静息状态下，指氧饱和度≤93%；3）动脉血氧分压（PaO2）／吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。危重型，符合以下情况之一者，1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；2）出现休克；3）合并其他器官功能衰竭需重症监护室（ICU）监护治疗。

纳入标准：1）18 岁以上成年人；2）确诊COVID－19且临床分型为重型或危重型；3）治疗过程中使用热毒宁和（或）甲泼尼龙治疗；4）热毒宁和（或）甲泼尼龙治疗方案符合药品说明书或《诊疗方案》[5]。

排除标准：1）孕产妇；2）未按照药品说明书或《诊疗方案》[5]使用热毒宁和（或）甲泼尼龙；3）治疗过程中从未给予热毒宁及甲泼尼龙治疗的重症COVID －19 患者。

1.2 病例选择与分组

收集2020年1月至3月重庆市收治的部分首次确诊COVID－19 重症（重型和危重型）患者的病历资料，在电子病历系统提取所有患者流行病学史、人口学资料、临床资料（既往史、临床症状、住院时间、住ICU 时间、核酸转阴时间、临床转归）、实验室检查等资料。按照治疗用药的不同分为两组，治疗过程中除常规治疗外，给予热毒宁联合甲泼尼龙治疗的患者为A 组（21 例），给予甲泼尼龙而未给予热毒宁治疗的患者为B 组（26 例）。

1.3 治疗方案

所有入组患者均按照《诊疗方案》[5]进行治疗，根据病情予以常规治疗：抗病毒[方案1，口服洛匹那韦利托那韦片（商品名克力芝，规格为每片200 mg／50 mg，每日2 次，每次1 片）＋干扰素（每次500 万U，雾化吸入，每日2 次）；方案2，口服洛匹那韦利托那韦片（每日2 次，每次1 片）＋干扰素（每次500 万U，雾化吸入，每日两次）＋利巴韦林（每次500 mg，静脉滴注，每日2 次或每日3 次）；方案3，干扰素（每次500 万U，雾化吸入，每日2 次）]、抗感染（根据病情由主管医师选择抗菌药物）、补充免疫球蛋白（人免疫球蛋白静脉滴注，每次20 g，每日1 次，持续3 ～5 d）、免疫调节（胸腺法新1.6 mg，皮下注射，隔日1 次；或胸腺五肽10 mg，肌肉注射，每日1 次）及对症支持治疗。部分患者予以中药治疗，方剂包括麻杏石甘汤、升降散、千金苇茎汤、大陷胸丸、大柴胡汤、小柴胡汤、泽漆汤、茯苓四逆汤、四神煎等，方剂随证灵活化裁。

在以上常规治疗的基础上，A 组加用热毒宁注射液（规格为每支10 mL，江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20050217，批号为191222）20 mL 静脉滴注，每日1 次，持续5 ～7 d；甲泼尼龙粉针剂（规格为每瓶40 mg，福安药业集团湖北人民制药有限公司，国药准字H2018304，批号为201910241）1 ～2 mg／（kg·d）静脉滴注，每日1 次，持续3 ～5 d。B 组仅加用甲泼尼龙，用法用量同A 组。

1.4 实验室检查指标

所有患者均经咽拭子SARS－CoV－2 核酸检测阳性确诊，住院期间复查咽拭子核酸检测，连续2 次（间隔24 h）阴性提示核酸转阴。在予以热毒宁和（或）甲泼尼龙治疗前后均完善白细胞（WBC）、中性粒细胞比例、淋巴细胞分类、淋巴细胞比例、降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素4（IL－4）、白细胞介素6（IL－6）、白细胞介素10（IL－10）、白细胞介素17（IL－17）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、γ－干扰素（INF－γ）、血气分析等检查，记录上述实验室指标值及氧合指数（P／F）。随访终点为患者出院（好转或治愈）或死亡。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计软件分析。正态分布的计量资料采用均值±标准差（± s）进行统计学描述，行t 检验；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数M（Q1，Q3）描述，行秩和检验；计数资料采用频数及构成比（N，n%）描述，行卡方检验，当出现某组频数小于5 时行Fisher 精确检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入47 例患者，A 组21 例，B 组26 例。两组患者的年龄、性别、合并基础疾病、常规治疗方案比较，无显著差异；B 组患者入院前合并咳嗽症状者较A组更多（P ＜0.05），其余合并症状组间无显著差异。详见表1。

2.2 炎性水平、APACHE Ⅱ和SOFA 评分

结果见表2。治疗前，A 组患者CRP 及PCT 水平较B 组患者更高（P ＜0.05），两组患者其他实验室检查指标水平无明显差异。治疗后，与B 组比较，A 组患者WBC，CRP，IL－6，IL－17 水平明显降低（P ＜0.05），但IL－4 水平则更高（P ＜0.05）；两组氧合指数、其余炎性指标，以及APACHE Ⅱ和SOFA 评分无明显差异。

2.3 临床转归及费用

结果见表3。可见，两组间插管率及死亡率比较无明显差异；A 组平均住院时间、平均住ICU 时间均明显短于B 组（P ＜0.05），但两组患者住院费用及病毒核酸转阴时间无显著差异。

3 讨论

COVID－19 是人体感染SARS－CoV－2 后引发的严重呼吸道疾病，通常合并急性呼吸窘迫综合征，重症患者可出现呼吸衰竭甚至多器官功能衰竭[6]。SHANG 等[7]的研究表明，这可能与病毒感染导致体内相对性皮质功能不全、诱发“细胞因子风暴”相关。“细胞因子风暴”是机体对病毒、细菌等外界刺激产生的一种过度免疫反应，产生大量的炎症因子，如IL，IFN，CRP 等，进而引发细胞因子级联反应[8]，最终引起肺上皮细胞的弥漫性损伤，甚至肺纤维化。本研究中纳入47 例均为重症COVID －19 患者，治疗前两组患者上述炎性因子水平显著升高。

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组患者治疗前后炎性水平及评分比较

表3 两组患者临床转归及费用比较

METLAY 等[9]研究发现，糖皮质激素干预治疗有利于调节体内免疫反应。CHEN 等[10]在对SARS 患者的回顾性分析中也发现，正确使用糖皮质激素有利于降低死亡率及住院时间。WU 等[11]在研究糖皮质激素治疗重症社区获得性肺炎的效果时得出了类似结论，同时提出糖皮质激素治疗重症社区获得性肺炎可显著降低CRP。究其原因，这与激素的抗炎、抗休克、免疫抑制作用密不可分。但ZHOU 等[12]研究发现，糖皮质激素虽然可以减轻机体炎症反应，但也可抑制机体免疫功能，从而延缓病毒的清除，甚至会继发细菌感染而加重病情。目前关于糖皮质激素治疗重症肺炎的疗效仍缺乏大规模临床试验证实。

热毒宁注射液主要由青蒿、金银花、栀子等中药提取物组成，有清热、疏风、解毒功效，同时具有抗病毒、抗感染作用[13－14]。孙浠哲等[15]研究发现，热毒宁可作用于炎症通路的靶点而起到对COVID－19 的治疗作用。本研究中，热毒宁联合甲泼尼龙组炎症水平显著降低，且WBC，IL－6，IL－17，CRP 等炎症指标水平较甲泼尼龙组更低。说明热毒宁注射液对COVID－19 有一定的抗感染治疗作用，其作用机理可能是通过IL－17 通路作用于IL－6 及IL－17 等炎症因子靶点，发挥抗炎、抗病毒、免疫调节等作用[15]。治疗后，热毒宁联合甲泼尼龙组IL－4 水平较甲泼尼龙组轻度升高。究其原因，IL－4对B 细胞、T 细胞、肥大细胞及巨噬细胞均有免疫调节作用，可促进巨噬细胞的抗原提呈功能及增加中性粒细胞介导的吞噬、杀伤活性，同时可抑制IL－6 及TNF－α的产生[16]。这进一步说明热毒宁联合甲泼尼龙具有积极的抗炎作用。

本研究中两组患者入组时病情、合并基础疾病、性别占比、年龄等基线水平相当，具有可比性。本研究结果显示，与甲泼尼龙组比较，热毒宁联合甲泼尼龙组WBC，IL－6，IL－17，CRP 等炎性因子水平明显降低，且住院时间及住ICU 时间明显缩短，住院费用有下降趋势。因此，热毒宁联合甲泼尼龙治疗重症COVID－19，具有一定的临床意义。但本研究为回顾性研究，且样本量较少，可能存在一定偏倚。探究热毒宁联合甲泼尼龙治疗重症COVID－19 的疗效，仍需要大规模多中心的临床研究。