新型冠状病毒肺炎重症患者合并急性肾损伤的发病机制及用药建议

2020-05-21赖水容安会杰萧伟斌

中国药业 2020年9期

赖水容，安会杰，萧伟斌，2，季波，2

（1. 中国人民解放军南部战区总医院，广东广州 510010； 2. 军队支援湖北医疗队，湖北武汉 430000）

新型冠状病毒（SARS－CoV－2）属于冠状病毒科，可通过血管紧张素转换酶2（ACE2）侵入靶细胞[1]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》（简称《第七版方案》）指出，SARS－CoV－2 感染可累及肺、心肌、肝脏、肾脏、脑、消化道等多个器官[2]。急性肾损伤（acute kidneyinjury，AKI）会加快新型冠状病毒肺炎（COVID－19）重症患者病情进展，是患者死亡的独立危险因素。AKI是一种常见临床急症，以肾功能迅速下降为临床特点，最终导致急性肾衰竭，病因多样，如缺血再灌注、肾毒性物质、感染等[3]。现结合COVID－19 重症患者的临床特征及AKI 的常见病因，对重症患者合并AKI 的可能机制进行分析，同时对肾功能损伤患者的用药进行总结，供抗疫一线医师与药师参考。

1 临床特征

钱志成等[4]回顾性分析了50 例重型和危重型COVID－19 病例的流行病学及临床资料，临床表现以发热（100%）、咳嗽（90%）为主；实验室检查多数白细胞正常（72% ），淋巴细胞减少（30% ），炎性因子升高（73.9%），可伴有肝、肾功能障碍（10%和14%）和细胞免疫功能下降（42.3%和37.8%）；44%的患者入院时有中重度低氧血症，需要高流量和无创通气及以上呼吸支持治疗。

徐申等[5]研究了62 例危重型COVID－19 患者的病情特征及其发生AKI 的特点，18 例患者出现AKI，发生率为29.0%，其中9 例接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）；所有COVID－19 患者均接受呼吸支持治疗，AKI 患者的呼吸支持力度高于非AKI 患者；危重型COVID－19 患者病死14 例，总体病死率22.6%，合并AKI 患者病死率为44%。

卢子龙等[6]研究了101 例COVID－19 患者临床特征、免疫功能表现及其在病情分级中的作用，重症组患者平均年龄、伴有基础疾病的比例显著增加；重症组患者中细胞免疫检测CD3，CD4，CD8，CD19，CD16＋CD56细胞计数明显低于非重症组（P ＜0.05），体液免疫检测IgG，IgM，IgA，IgE，补体C3，补体C4则无明显差异。

可见，COVID－19 重症患者以发热、咳嗽为主要临床表现，伴有外周血淋巴细胞减少、炎性因子水平升高、肝肾功能障碍，以及细胞免疫功能下降，多数需要呼吸支持治疗，合并AKI 的患者需接受CRRT。

2 致AKI 的可能机制

2.1 缺血再灌注损伤（IRI）

IRI 是临床AKI 的重要发病机制，常见于器官移植手术、中毒性休克、弥漫性血管内凝血和急性失血等过程中[3－6]。国内首例COVID－19 患者尸检病理报告显示，肺部有大量透明膜形成，符合急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的病理变化[7]。ARDS 患者肺泡的炎性渗出及透明膜覆盖阻碍了空气中的氧气顺利交换入血，导致肾脏氧供不足，进而使肾功能受损。为改善患者氧合情况，减少肺泡的水肿渗出，ARDS 患者通常需要限制液体入量[8]，但又可能导致患者易因灌注不足而出现肾前性肾损伤。此外，ARDS 患者在氧合不佳情况下通常需要呼吸机辅助通气供氧，有研究发现，有创通气治疗是AKI的危险因素[9]。可见，IRI 很可能是COVID－19 重症患者发生AKI 的机制。

2.2 药物损伤

大多数药物主要经肾排泄，药物的不合理使用甚至滥用有可能导致药源性肾损伤。药物诱导的肾损伤可影响肾血管、肾小球、肾小管和肾间质[10]。药源性肾损伤的发生机制主要涉及直接作用、氧化应激作用、免疫炎症作用、酸碱平衡紊乱、药物影响转运蛋白5 类[11]。1）药物直接毒性作用：药物的排泄主要经过肾小球滤过、肾小管分泌和吸收，肾脏有浓缩尿液的功能，易形成高浓度的药物或其代谢物溶液，破坏肾小管运输作用，破坏蛋白合成等损害肾脏，特别是近端小管更易遭受损伤；2）氧化应激作用：氧化应激的主要特点是活性氧簇和活性氮簇的增加，其直接和间接影响肾脏的各个方面，如损伤细胞组织功能，影响肾血流动力学、肾小球滤过、肾小管再吸收和分泌；3）免疫炎症作用：药物或其代谢物通过激活适应性免疫而导致肾脏疾病；4）酸碱平衡紊乱：药物可通过外源性酸负荷、内源性酸增加、胃肠道或肾脏中碳酸氢盐减少、胃酸排泄减少等途径引起体内代谢性酸中毒；5）药物作用于转运蛋白：通过作用于转运蛋白，增加药物摄取或减少药物排泄，从而导致药物的蓄积造成肾损伤。

目前，SARS－CoV－2 尚无特效的疫苗和治疗药物，感染患者以支持治疗为主。《重症新型冠状病毒感染肺炎诊疗与管理共识》中，重症患者治疗推荐意见包括呼吸支持、激素、抗病毒药物、抗菌药物，其他支持治疗及预防并发症治疗。其中，治疗相关的抗病毒药物与抗菌药物使用不当可能会导致肾功能损伤。

2.3 脓毒症

脓毒症是感染引起的全身炎性反应。脓毒症引发系统性细胞因子－趋化因子响应，有可能导致肾脏终末器官损伤。急性肾小管坏死一般是由IRI 和细胞因子介导的炎症反应共同驱动的脓毒症引起的。脓毒症的发生过程中，肾小管细胞损伤是由于AKI 的蔓延，肾小管细胞凋亡，胞内线粒体功能异常导致的氧化应激，以及局部微循环障碍等系统性脓毒症的应答反应，在脓毒症AKI的病理过程中发挥了重要作用[3]。目前，已有大量研究明确，COVID－19 重症患者的淋巴细胞水平呈进行性下降[4，12]，患者免疫功能受损，易合并多种细菌、真菌感染，甚至进展为脓毒症。因此，SARS－CoV－2 感染引发的炎性因子风暴及因免疫功能受损导致的继发感染可共同导致炎性因子对肾功能的损害。

3 合理用药建议

AKI 是一组临床综合征，按照病因作用于肾组织的不同部位，可分为肾前性、肾后性、肾性。肾前性AKI 主要与血容量减少、心输出量减少、肾血管严重收缩、肾动脉机械闭锁等引起的肾脏灌流不足有关；肾后性AKI是指肾盂到尿道任一水平引起尿道梗阻所导致的AKI；肾性AKI 通常是指肾实质或肾血管疾病相关性AKI。目前的临床证据表明，SARS－CoV－2 感染可引起肾脏损伤，而COVID－19 重症患者导致AKI 的机制尚不清楚。

AKI 的治疗措施主要包括尽早识别并纠正可逆病因、维持内环境稳定、营养支持、防治并发症及肾脏替代治疗等。《第七版方案》对肾功能衰竭和肾替代治疗的建议是，重症患者可选择CRRT。临床实践证实，CRRT 可清除炎性因子、减轻炎症相关的肾脏损伤，可为AKI 患者提供及时的肾脏替代，保证液体和营养补充及维持内环境的稳态[13－14]。

根据《第七版方案》，总结了指南治疗药物中避免应用与慎用的有肾毒性的抗病毒药物与抗菌药物，以及AKI 患者的剂量调整方案[15－17]。详见表1 至表3。

4 结语

肾脏作为SARS－CoV－2 棘突蛋白受体ACE2 高表达的器官，首当其冲成为主要损伤靶点，感染者的尸检肾脏病理提示严重的急性肾小管坏死[18]。肾脏损伤临床指标包括血清肌酐、尿素氮升高，以及AKI、蛋白尿、血尿等，均是患者死亡的危险因素[13]。从IRI、药物、脓毒症等病因探讨COVID－19 重症患者导致AKI 的可能机制，可由此寻找相应的救治策略。肾功能损伤患者应首选无肾毒性的药物，同时应根据肌酐清除率水平调整用药，用药全过程严密监测肾功能。对于COVID－19重症合并AKI 患者，尽早行CRRT 干预治疗，可能有助于改善患者预后。