新型冠状病毒肺炎重症患者相关危险因素多中心临床研究

李若青，陶 静，姚小红，杨 芳，彭 鹏，唐 军，李宝善△，刘凤琼

（1. 重庆大学附属中心医院·重庆市急救医疗中心，重庆 400014； 2. 湖北省孝感市大悟县中医医院，湖北 孝感432800； 3. 湖北省汉川市人民医院，湖北 孝感 431600； 4. 重庆市长寿区中医院，重庆 401220）

新型冠状病毒肺炎（COVID－19）的暴发，对公共卫生和社会经济造成了较大影响[1]。国家卫生健康委员会（简称国家卫健委）目前的疫情通报表明，湖北省与全国其他地区、武汉市与湖北其他地区的病死率存在明显差异。疫情发生以来，关于COVID－19 的流行病学、临床研究等陆续被报道[2－6]，但大多是源于湖北省武汉市的数据，武汉以外湖北地区患者的临床特征、实验室检查报道较少，关于COVID－19 患者发生重症（重型、危重型）的危险因素研究更少。本研究中纳入湖北省孝感市的2 家COVID－19 定点收治医院进行多中心临床研究，总结分析了COVID－19 重症患者的临床特征、实验室检查及危险因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：1）COVID－19 确诊病例，参照国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》诊断，需符合疑似病例诊断条件，同时咽拭子新型冠状病毒（SARS－CoV－2）核酸检测阳性[7]。根据该方案进行临床分型，普通型具有发热、呼吸道等症状，影像学检查可见肺炎表现。成人符合下列任何一条则为重型，（1）出现气促，呼吸频率（RR）30 次／分；（2）静息状态下，指氧饱和 度≤93% ；（3）动 脉 血 氧 分 压（PaO2）／吸 氧 浓 度（FiO2）≤300 mmHg（l mmHg ＝0.133 kPa）。满足以下情况之一则可诊断为危重型，（1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其他器官功能衰竭需住重症监护室（ICU）监护治疗。2）年龄18 周岁及以上。

排除标准：年龄小于18 周岁；COVID－19 疑似病例。

病例选择：收集2020年1月21日至3月2日湖北省大悟县中医医院和湖北省汉川市人民医院收治的193 例普通型、重型及危重型（重症）COVID－19 患者的临床资料。相关信息的收集和使用充分保障患者的隐私，本研究经湖北省孝昌县第一人民医院、湖北省汉川市人民医院医学伦理委员会批准（批件号为伦审202001 号、伦审202002 号），符合医学伦理规范。

信息收集：收集的信息包括人口统计学数据、既往病史、疫情接触史、临床症状、实验室检查。其中实验室检查内容包括血常规、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血沉（ESR）、D－二聚体（D－D）、肌钙蛋白I（cTnI）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白 蛋 白（ALB）、血 肌 酐（SCr）、血 尿 素 氮（BUN）。实验室检查数据普通型患者收集于入院48 h以内，重型及危重型患者收集于入住ICU 48 h 以内。

1.2 检验方法

血常规：取患者空腹静脉血标本，置迈瑞6900 型流水线分析仪（武汉盛世达医疗设备有限公司），采用半导体激光流式技术测定白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、淋巴细胞（LYM）计数并分类，采用电阻抗法测定红细胞（RBC）和血小板（PLT）计数；置贝克曼5800 型全自动生化分析仪（贝克曼库尔特商贸＜中国＞有限公司），采用终点法测定ALB 和BUN 水平，采用酶法测定ALT，AST，SCr 水平，采用比浊法测定CRP 水平；置MAGLUMI 2000 分析仪（上海斯欧医疗器械有限公司），采用化学发光法测定PCT 和cTnI 水平；置XC－H30 全自动血沉动态分析仪（上海伊沐医疗器械有限公司），采用Westergren 法测定ESR。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行卡方检验或Fisher 精切概率法检验；呈正态分布的计量资料以± s 表示，行t 检验；相关因素进行Logistic 单因素及多因素回归分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共收集193 例COVID－19 患者的一般资料，按疾病严重程度分为普通型组（n ＝22）和重症组（n ＝1），详见表1。可见，患者平均年龄18 ～90 岁，平均（50.7±16.2）岁；男112 例（58.03%），女81 例（41.97%）；重症患者的年龄、高血压和糖尿病患病率、基础疾病患病数均显著高于普通型患者（P ＜0.05）；患者起病症状以发热、咳嗽多见，其中咳嗽、乏力、腹泻症状普通型组较重症组更多，组间比较差异显著（P ＜0.05）。

表1 193 例COVID－19 患者一般资料和临床指标比较

2.2 实验室检查结果

结果见表2。可见，与普通型患者比较，重症患者WBC 及LYM 计数、CRP，ESR，D－D，SCr，BUN 水平均显著升高，LYM 和ALB 水平均显著降低（P ＜0.05）；PLT、血红蛋白（HGB）、ALT 及AST 水平组间无显著差异（P ＞0.05）。

表2 193 例COVID－19 患者实验室检查结果比较

2.3 重症患者危险因素分析

应用Logistic 回归分析模型分析重症COVID－19患者的危险因素，纳入患者年龄、性别、高血压、2 型糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肾衰竭，以及WBC，LYM，ESR，CRP，ALB，SCr，D－D 等指标。单因素分析重型及危重型危险因素时，高血压、糖尿病、年龄、WBC 及LYM 降低等因素组间有显著差异（P ＜0.05）。进一步的多因素Logistic 回归分析显示，高血压、糖尿病、年龄、WBC 及LYM 降低，与COVID－19 重症的发生存在相关性（P ＜0.05）。详见表3 和表4。

表3 COVID－19 重症患者危险因素的单因素回归分析结果

表4 COVID－19 重症患者危险因素的多因素回归分析结果

3 讨论

前期研究表明，COVID－19 与之前引发严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）有相似之处，多数感染患者表现为发热、咳嗽、乏力、呼吸困难等[2，8－10]。本研究中也显示，发热、咳嗽分别占患者起病症状的80.83%和68.39%，其他起病症状还包括乏力、胸闷、头痛、肌肉酸痛、呼吸困难、腹泻、呕吐等。国外报道，MERS 患者大多数有共存疾病，其中排在前两位的分别为糖尿病、高血压。国内学者也报道，COVID－19重型及危重型比普通型患者有较多合并疾病，排前两位的为高血压和糖尿病[11]。本研究结果与之相似，合并有糖尿病和高血压的比例分别为26.76%和42.25%。早期有报道显示，SARS－CoV－2 对男性更易感[12]，考虑可能与纳入的99 例患者大多为武汉华南海鲜市场男性工作人员相关。本研究中男女比例为1 ∶0.72，并无明显差异，故还有待进一步收集大样本数据进行分析，以证明是否男性更易感。

对实验室检查结果的分析可见，许多检验指标在重症组和普通型组患者间存在显著差异。本研究结果显示，重型和危重型患者的WBC 和NEU 计数，以及CRP和ESR 升高比较明显，推测SARS－CoV－2 的感染可导致人体炎性水平升高，在重型及危重型中尤为明显。有研究证实，COVID－19 患者的白细胞介素10（IL－10）、白细胞介素6（IL－6）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）等细胞因子大量激活，从而诱导炎性因子风暴而加重病情[2、13]。重型和危重型患者淋巴细胞绝对值均较普通型下降得也更明显，这些均提示COVID－19 的发生、发展机制可能与SARS 和MERS 冠状病毒引起的肺炎类似，可能存在细胞免疫损伤[3]。近期研究发现，COVID－19 患者淋巴细胞水平下降，可能与低蛋白血症有关[14－15]，但具体机制还有待进一步研究。重型和危重型患者ALB 水平降低尤为明显，推测可能与病毒对肝细胞的直接损害造成的肝脏白蛋白合成障碍、炎症、发热等导致机体消耗增加有关。本研究中发现，重型及危重型患者D－D 水平较普通型明显升高，提示COVID－19 对凝血系统可能产生一定影响。同时，本研究还发现大部分COVID－19 患者没有出现明显的肾功能损伤，其SCr 和BUN 值也在正常范围内，但统计分析重型及危重型组患者的SCr 和BUN 水平仍明显高于普通型组，除了考虑前者炎性反应更重及发热导致的高代谢相关外，仍需考虑潜在的肾损害可能。故推测SARS－CoV－2 诱发的机体感染可导致多系统损伤风险增加，其具体损伤机制尚不明确，未来还需进一步针对该病毒致病性的病理生理学进行研究。

本研究还发现，重型及危重型患者多为高龄且合并有更多的基础疾病，合并疾病主要包括高血压、糖尿病、冠心病。回归分析结果显示，年龄、高血压、糖尿病、淋巴细胞降低是重型、危重型患者的危险因素。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》已将淋巴细胞进行性降低列为重型及危重型的预警指标。结合本研究结果，COVID－19 患者伴有老年、高血压、糖尿病、白细胞减少、淋巴细胞减少等因素时，也需要给予重点关注和早期干预。

综上所述，既往合并高血压、糖尿病、白细胞减少、淋巴细胞减少、老年患者更易发生重型及危重型COVID－19，临床医师应根据临床症状、实验室检查结果及时评估病情，早期积极进行干预，尽可能减少COVID－19 患者由普通型进展为重型和危重型。