曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌研究进展*

王 慧，赵安帝，杨 谨

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科，西安 710049

乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率的第一位，据2019年最新公布的数据显示，对于女性，最常见的恶性肿瘤为乳腺癌、肺癌、结直肠癌，三者共占女性恶性肿瘤的一半。其中，每年新诊断的恶性肿瘤中，乳腺癌就占到30%。另外，女性肿瘤患者每年因乳腺癌而死亡者占15%，位居恶性肿瘤死亡原因第二位[1]。在乳腺癌中20%～25%为HER2阳性，其侵袭性强，预后差。随着乳腺癌分子生物学研究的进展，HER2靶向药物曲妥珠单抗问世，HER2阳性乳腺癌的预后明显改善，有75%早期HER2阳性乳腺癌有治愈的可能，进入靶向治疗时代[2]。帕妥珠单抗是第2个针对HER2标靶的单克隆抗体，基于其与曲妥珠单抗在分子机制水平的协同促进作用，众多临床试验开始探索曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌的疗效及安全性的循证医学证据[3-4]。

1 曲妥珠联合帕妥珠双靶作用的分子机制

HER2作为HER2阳性乳腺癌的起始因子，有HER2自身同源二聚化和HER2与人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族其他成员(HER1、HER3、HER4)结合异源二聚化两种激活方式[5]。曲妥珠单抗作为一种重组人单克隆抗体，其结合于HER2胞外结构域Ⅳ，抑制同二聚体的形成，从而阻断下游信号的产生。帕妥珠单抗则结合于HER2胞外结构域Ⅱ，抑制HER2异二聚化，进而抑制HER2异二聚体激活的下游信号的产生。基于以上机制可见，若将二者联合可增强下游信号传导的阻断效应；同时，二者可共同发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，从而增强免疫协同效应。由此可见，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗抑制HER2下游信号通路更加全面和持久，且在免疫效应上协同增强，具体机制如图1所示[3，4，6-8]。

2 曲妥珠联合帕妥珠双靶新辅助治疗适应证获批及其带来的思考

2.1 曲妥珠联合帕妥珠双靶新辅助治疗适应证的获批

早期乳腺癌患者接受新辅助治疗，一方面可以实现达到局部控制，从而尽可能达到降期保乳及局部淋巴结的病理学完全缓解(pCR)，甚至可免去淋巴结清扫术。另一方面通过新辅助治疗阶段的药敏试验来指导后期药物选择，实现提升远期生存、改善患者的整体预后。对于早期HER2阳性乳腺癌的患者，越来越多的循证医学证据表明曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在新辅助治疗阶段可以明显提高乳腺及淋巴结pCR及远期生存无病生存期(disease free survival，DFS)，表1为近年关于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于新辅助治疗及辅助治疗的研究、入组人群、实验设计及结果汇总。

2012年Lancet Oncol发表的NeoSphereⅡ期研究[9]，评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛对局部晚期、炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗的疗效和安全性。NeoSphere研究将受试者按1∶1∶1∶1随机分为4组，分别为多西他赛联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗双靶组(THP)、多西他赛联合曲妥珠单抗组(TH)、多西他赛联合帕妥珠单抗组(TP)、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶组(HP)(具体如表1所示)，结果显示THP组的乳腺pCR显著优于TH组(45.8%vs.29.0%，P=0.0141)和TP组(45.8%vs.24.0%，P=0.003)。由此可见，在曲妥珠单抗联合多西他赛治疗中加入帕妥珠单抗，疗效有明显的统计学差异：双靶联合化疗较单靶联合化疗，主要研究终点乳腺的病理完全缓解率(pCR)提高了16.8%(95%CI：3.5～30.1，P=0.0141)。此外，乳腺和腋窝全部pCR提高了17.8%。亚组分析显示：THP组中激素受体阴性的患者乳腺pCR高达63.2%，淋巴结阴性的患者乳腺pCR达到39.3%，明显高于激素受体阳性(26.0%)、淋巴结阳性者(6.5%)，这对临床接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶新辅助治疗的疗效预期及人群选择提供了重要的循证医学证据。同时，THP组相比于其他组的临床受益率(CBR)达到最高(88.1%)。且仅HP双靶组pCR也可达16.8%，表明某些亚组人群可能从曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶中获益，从而豁免化疗，避免了化疗所致的不良反应，提高患者的生活质量及依存性[2]。2016年发表的5年随访数据分析结果显示[10]：5年DFS率THP组vs.TP组为84%(95%CI：72%～91%)vs.81%(95%CI： 72%～88%)，HR=0.60(95%CI：0.28～1.27)；无进展生存期(progression-free survival，PFS)两组分别为86%(95%CI：77%～91%)和81%(95%CI：71%～87%)，无论PFS，还是DFS，联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗都优于单靶。在疗效显著提高同时，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗的耐受性和安全性，特别是心脏不良事件发生率与单靶治疗组相比差异无统计学意义[3-4]。

图1 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的作用机制图(取自参考文献[4])Fig.1 Diagram of action mechanism of trastuzumab combined with patuzumab[4]

随着NeoSphereⅡ开启了曲妥珠联合帕妥珠新辅助双靶治疗，后续研究相继进行了两者和不同化疗药物组合的临床研究。TRYPHAENA研究[11]评估了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶联合以蒽环类或卡铂为基础的新辅助化疗的疗效及安全性，该研究入组了225例局部晚期、炎性、肿瘤>2 cm早期HER2阳性乳腺癌患者，将其随机分为3组，所有的患者均接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗。A组接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合FEC3序贯曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合多西他赛治疗3周期，B组单纯FEC3序贯曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合多西他赛治疗3周期，C组多西他赛、卡铂、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗6周期。3组均在手术后完成曲妥珠单抗1年的标准术后辅助治疗(具体如表1)。疗效上，3组的pCR率分别为61.6%，57.3%和66.2%，与Neophere研究结果相一致的是激素受体阴性的患者具有更高的pCR率(A组79.4%，B组65.0%，C组83.8%)，其结果显示，无论曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合哪种化疗方案，均可取得57.3%～66.2%缓解率，且在激素受体阴性患者中更为明显[3]。而之前的NOAH研究[12]评估了曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗，结果显示：经过33周的曲妥珠单抗联合化疗后其pCR仅为42.7%，可见在曲妥珠联合化疗中加入帕妥珠单抗后，在治疗周期明显缩短的同时pCR率也得到显著提高。

上述2项研究成果所提供的循证医学证据，促进食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的加速批准曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶作为新辅助治疗用于局部晚期、炎性、肿瘤直径>2 cm或淋巴结阳性的早期HER2阳性乳腺癌。

2.2 新辅助治疗获得pCR与远期生存间的相关性探索

既往研究表明：新辅助治疗获得的pCR具有对远期生存预测作用，尤其是在HER2阳性亚组中更明显[13-16]。2018年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)会议报道了一项关于HER2阳性乳腺癌患者新辅助化疗达pCR后的复发和生存的研究，结果表明：新辅助治疗后达到pCR其5年DFS可达92.3%、5年总生存期(overall survival，OS)可达98.1%，即在达到pCR后发生包括局部复发在内的复发和转移极其罕见。在NeoSphere研究[9]中显示，达到胸部及腋窝完全pCR(tpCR)能够预测更好的5年无进展生存(PFS)，达到pCRvs.未达pCR：85%(95%CI：76%～91%)vs.76%(95%CI：71%～81%)，HR=0.54(95%CI：0.29～1.00)，而且与激素受体表达无关，无论受体阳性或阴性，只要达到pCR，HR都为0.54。该研究再次确定了pCR的预测作用及其与远期生存的相关性。因此，双靶在新辅助治疗阶段明显提高pCR的同时，也会明显改善这部分患者的远期生存。

2.3 曲妥珠联合帕妥珠双靶与不同化疗药物联合疗效及毒性差异探索

TRYPHAENA和BERENICE研究分别探索了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合不同化疗药物的安全性和有效性。在TRYPHAENA研究中，首要的研究终点心脏安全性结果显示：所有组患者的左室收缩功能综合征发生率均小于5%。疗效上，3组的pCR率没有显著性差异，分别为61.6%，57.3%和66.2%，激素受体阴性的患者具有更高的pCR率(A组79.4%，B组65.0%，C组83.8%)，而且达到pCR相较于non-PCR患者拥有更好无事件生存(event-free survival，EFS)(HR=0.27)[3，11，17-18]。

BERENICE研究[19]则进一步探讨抗HER2双靶向(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)与蒽环类联合用于新辅助治疗的有效性和安全性。研究设计分为2个队列，分别采取密集多柔比星+环磷酰胺(AC)4周期序贯每周紫杉醇、氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺(FEC4)序贯多西他赛化疗方案，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗与紫杉醇或多西他赛同时使用，术后完成曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶辅助治疗至1年，结果发现抗HER2双靶向治疗与蒽环类药物联合使用两组心衰发生率分别为1.5%vs.0%，LVEF降低6.5%vs.2.0%，并未增加明显的心脏毒性，疗效上pCR 61.8%vs.60.7%，和既往新辅助双靶治疗疗效相似[17]。上述2项研究均说明曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶和标准化疗联合用于新辅助治疗不会增加心功能障碍的发生率，无论是接受序贯还是联合蒽环或者是以铂类为基础的化疗，这也在一定程度上肯定了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶新辅助治疗的安全性和耐受性。

除此之外，GeparSepto研究探讨了白蛋白结合型紫杉醇周疗方案与普通紫杉醇周疗方案相比，序贯表柔比星联合环磷酰胺化疗(HER2阳性者同时接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗)在早期乳腺癌新辅助治疗的疗效及安全性[18，20]。最近公布的结果发现在HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案联合白蛋白紫杉醇的病理完全缓解率要明显高于普通紫杉醇(激素受体阴性组：74.6%vs.66.7%；激素受体阳性组：56.4%vs.49.7%)。这也意味着，即使在双靶强有力的靶向联合策略下，化疗的高效低毒仍然是一个值得探讨的话题。

2.4 新辅助治疗双靶最佳组合探索

新辅助双靶的优化治疗策略方面，双靶的选择除了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶外，还有小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)类药物拉帕替尼、吡咯替尼，以及曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)等。Ⅲ期临床研究KRISTINE[21]中，研究者比较了T-DM1+帕妥珠单抗在新辅助治疗中是否优于标准的多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案，结果发现T-DM1+帕妥珠单抗方案的病理完全缓解率仅为44.4%，远远低于多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案的55.7%[4]。此外，日本学者发表的关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中不同抗HER2靶向药物比较的网络荟萃分析结果显示：在各组化疗联合抗HER2靶向药物中，新辅助化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶能够达到最高pCR率(85%)，而另外化疗联合曲妥珠加拉帕替尼组pCR率为79%[18]。这些研究结果表明截止目前，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶是新辅助双靶治疗中的最佳组合。尚需更多关于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助双靶药物比较的研究，为实现更有效的新辅助治疗提供指导。

3 曲妥珠联合帕妥珠用于辅助治疗适应证获批及其带来的思考

3.1 曲妥珠联合帕妥珠用于辅助治疗适应证的获批

对于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗，给予曲妥珠单抗靶向治疗是共识，APHINITY研究是第一项针对伴有高风险因素的HER2阳性早期乳腺癌，探索曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向辅助治疗是否可以带来进一步获益的临床研究(具体见表1)[2，6，22]。

表1 关于曲妥珠联合帕妥珠双靶用于新辅助治疗及辅助治疗的研究、入组人群、试验设计及结果汇总表Table 1 Summary sheet of studies，subjects，study design and results about application of trastuzumab and pertuzumabs in neoadjuvant therapy and adjuvant therapy

该研究对高风险因素的定义是：淋巴结阳性；淋巴结阴性者需肿瘤直径>1 cm，而肿瘤直径在0.5～1 cm之间的患者则还需要满足以下3条中的至少1条：组织学3级、激素受体阴性、年龄<35岁。经过近4年的随访发现，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案比曲妥珠单抗单药可以改善HER2阳性早期乳腺癌的无病生存，在总体人群中两组3年无病生存率分别是94.1%和93.2%(P=0.045)；在淋巴结阳性组统计学差异更为明显，3年无病生存率分别是92.0%和90.2%(P=0.02)；在激素受体阴性组，联合治疗虽然提高了1.6%的3年无病生存率(92.8%和91.2%)，但差异没有统计学意义(P=0.08)。而在淋巴结未转移组(无病生存率97.5%和98.4%)和激素受体阳性组(无病生存率94.8%和94.4%)均没有观察到联合治疗带来的获益(P=0.64和0.28)，亚组间的差异为个体化治疗带来了更科学的选择依据。就不良反应而言，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗并未增加患者心脏毒性。还应注意的是，就不同危险因素人群在辅助治疗阶段HER2靶向治疗的升阶、降阶治疗仍然是值得探讨的问题[17]。

该研究成果所提供的循证医学证据，促进FDA的加速批准曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合双靶作为辅助治疗用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌，并写入美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CHINESE SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY，CSCO)等各大指南。

3.2 辅助双靶治疗与新辅助双靶治疗的获益差异

既往的临床试验数据表明抗HER2靶向治疗新辅助及辅助的获益并非完全一致，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶在HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗中表现更优。德国的新辅助适应性平台WSG ADAPT研究中[23]，HER2阳性/HR阴性的患者新辅助治疗双靶联合紫杉醇12周疗，pCR可以达到90%，这也是迄今为止报道的新辅助治疗双靶取得的最高pCR结果。通过早期识别有效者更好地指导辅助治疗阶段的药物选择，有助于更好地发挥个体化治疗的优势。

4 曲妥珠联合帕妥珠治疗HER2阳性早期乳腺癌新格局探索

4.1 曲妥珠联合帕妥珠新辅助治疗后non-pCR者强化治疗的抉择

在2018 SABCS公布的KATHERINE研究结果显示，在纳入1486例含曲妥珠单抗方案辅助化疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌中，按1∶1随机分为T-DM1或曲妥珠单抗治疗，其中，对于术前接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合新辅助化疗结束后有残余肿瘤病灶的患者，辅助治疗使用T-DM1(133例)相比曲妥珠单抗(139例)可使浸润性乳腺癌复发或死亡的风险降低46%。也就是说，在新辅助治疗阶段对双靶敏感，术后可继续双靶治疗，但是对于不太敏感而未达到pCR的患者可以考虑选择T-DM1强化靶向治疗[4]。而且在2019年ST.Gellen投票结果也显示91.7%专家认为对于新辅助治疗后non-pCR的患者其在辅助治疗使用T-DM1。正是基于此试验结果良好数据，近期FDA快速批准T-DM1用于紫杉烷+曲妥珠单抗新辅助治疗后仍存在残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，那么对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶新辅助治疗后non-pCR的患者后续应该如何进行强化，截止目前并未有头对头比较T-DM1和曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶术后辅助临床研究。PENOY研究、BERENICE研究中关于双靶用于non-pCR患者的数据暂未公布，让我们拭目以待，这些结果会对未来新辅助双靶non-pCR患者的治疗决策产生深远影响。

4.2 曲妥珠联合帕妥珠双靶用于新辅助及辅助治疗的探索

2019年发表的PEONY是第1个基于亚洲人群的Ⅲ期比较新辅助帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛与曲妥珠单抗+多西他赛有效性、耐受性的研究[24]。该研究入组了共329例已确诊HER2阳性的早期(T2-3，N0-1)/局部晚期(T2-3，N2 or N3；T4，any N)乳腺癌患者，在手术前按照2∶1的比例随机进入帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛方案组或者安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛方案组，新辅助治疗阶段两组均为4个周期，每3周为一周期。术后，患者接受3周期的FEC方案化疗后，在疾病控制良好的情况下，继续使用13周期的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗或者安慰剂+曲妥珠单抗方案治疗至1年。该项研究设计尽管在新辅助治疗阶段和NeoSphere相似，但是术后辅助治疗策略则有所不同，双靶联合治疗组在术后继续曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶辅助治疗，这样就可以将对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶的疗效的观察延期至术后辅助治疗阶段。观察终点为患者术后独立评估委员会(IRC)评估的总体病理完全缓解率tpCR[ypT0/is，ypN0]。在2018年SABCS公布的PEONY结果，达到了研究的主要终点，结果显示曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶组tpCR显著提高到曲妥珠单靶组的180%，(39.3%vs.21.8%，P=0.0014)，且各亚组人群获益一致，安全性的结果符合既往已知的帕妥珠单抗安全性数据，在亚洲人群中进一步验证了NeoSphere研究结果。值得注意的是，在PEONY研究、BEREBICE研究中将单靶和双靶方案的干预对比从术前序贯到术后辅助治疗，可以在新辅助治疗平台更好地筛选出双靶治疗的获益人群的同时，进一步明确患者是否可以通过新辅助至辅助的全程管理实现从短期获益转化至远期的生存获益。并进一步回答术后的双靶强化是否可以改善non-PCR患者的整体预后，以及术前双靶达到pCR的患者继续双靶辅助治疗的获益情况，让我们期待后续结果的揭晓。

5 总结与展望

HER2阳性早期乳腺癌的治疗目标为实现治愈，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶用于新辅助治疗可大大提高pCR，为实现降期保乳，甚至免去淋巴结清扫术带来更大可能，并可在一定程度上降低复发风险、改善患者的远期生存；术后高危患者接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗辅助治疗可以提高无病生存期；而不同的抗HER2双靶组合之间的疗效及安全性的差异、与不同化疗药物联合的高效低毒问题、双靶新辅助治疗后non-PCR患者的强化治疗方案等尚不明确。综上所述，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶为HER2阳性早期乳腺癌的治愈带来曙光，同时又有新的问题等待我们去探索。