盐酸米诺环素对种植体周围炎疗效的系统评价和Meta分析*

高婷婷，黄 姣，张芷玮，白远亮

重庆医科大学附属口腔医院牙周科，口腔疾病与生物医学重庆市重点实验室，重庆医科大学重庆市高校市级口腔生物医学工程重点实验室，重庆 401147

种植体周围炎是发生在种植体周围的一种病理状态，其发生与菌斑生物膜关系十分密切，导致种植体周围软组织炎症及支持骨的吸收。菌斑生物膜被越来越多的人关注并被认定为种植体周围炎最主要的致病因素[1]。Hultin等[2-3]发现存在炎症的种植体周围软组织中的牙周炎致病菌含量明显增高。因此，高效便捷地清除种植体周围的菌斑生物膜在种植体周围炎的治疗和预后中显得尤为重要。Renvert等[4-5]提出非手术治疗因受到相关操作器械的限制，使其在种植体周围炎的治疗中作用有限，这种局限性主要体现在种植体构造较复杂，进而对种植体表面菌斑微生物膜的彻底清除造成了困难[6]。因此抗生素的局部应用受到越来越多的学者和临床医师的青睐，并且已有大量研究表明局部使用抗生素对于牙周炎和种植体周围炎有明显的疗效[7-11]，Mombelli等[8]发现在局部应用抗生素等药物处理种植体周围一段时间后，种植体周围的牙周炎致病菌的生长得到了明显抑制。临床研究[5，12-15]表明，在种植体周围炎治疗中使用盐酸米诺环素作为局部处理剂，较安慰剂的疗效更佳。但由于现有的研究质量良莠不齐，样本量较小等问题，所以其疗效一直存在争议。

本研究旨在应用循证医学的方法评价盐酸米诺环素在种植体周围炎治疗中的作用，为合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

文献纳入遵循以下标准。1)研究类型的选择：所有已经发表的在治疗种植体周围炎中应用盐酸米诺环素和安慰剂(氯己定或碘甘油及其相应制剂)的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)均可被纳入，不论分配隐藏及盲法采用与否。2)研究对象的选择：①18岁以上成人。②种植体被有临床经验的医生认真检查后，明确诊断为患有种植体周围炎，种植体植入口腔内并承受咬合力至少半年。③植体无明显松动，龈沟出血指数(sulcus bleeding index，SBI)≥1、牙周探诊深度(probing depth，PD)≥3 mm。④未在术前3个月内、术中、术后随访期间服用过抗生素、非甾体类抗炎药等相关药物；⑤全身健康，无四环素过敏史，排除心、肝、肾等系统性疾病。3)干预措施：在给药前均采用相关措施清除种植体周围的菌斑等，试验组和对照组种植体周围分别应用盐酸米诺环素或安慰剂。4)结局指标：要求检测并记录PD、SBI、菌斑指数(plaque index，PI)的变化。

文献排除标准：1)数据不全、病例及个案报道、研究对象为伴全身疾病或吸烟者、综述等；2)随访时间<3周；3)在治疗过程中局部或全身应用了除米诺环素外的其他抗生素者。

1.2 文献检索

中文数据库：中国知网、中国生物医学文献数据库、维普、万方等数据库。中文检索词：种植体周围炎；盐酸米诺环素、派丽奥；安慰剂；随机对照试验。

英文数据库：PubMed、Cochrane Library、Embase数据库。英文检索词：Peri-implantitis、Peri-implantitides、Peri-implant lesion、Minocycline hydrochloride、Minocycline HCl、Placebo、RCT。

采用主题词和自由词相结合进行文献检索，建库至2019年3月以来公开发表的相关文献均被纳入检索范围。

1.3 文献筛选与资料提取

由2位研究者独立地鉴别、分析、评估相关文献，最后交换校对。如有异议则由第三人裁决。提取的数据包括：文献题目、关键词、摘要、研究的一般特征、方法学特征、病例特点等，如若原文未明确叙述清楚则与作者联系并给与相应的补充后决定纳入与否。

1.4 纳入研究的质量评价和风险评价

由2名评价员依据Cochrane手册，应用Cochrane评价系统，对随机对照试验(RCT)的偏倚风险进行系统的评估。评价内容涉及以下几个方面：①选择偏倚主要由随机序列产生、分配隐匿两方面进行评估。②实施偏倚由对研究者和受试者施盲情况进行评估。③测量、随访和报告偏倚则分别由研究结局的盲法评价、结局数据完整性、选择性报告研究结果三个方面进行评估。

1.5 统计学方法

数据分析使用Rev Man 5.3软件及Stata 12.0软件完成。Meta分析的检验水准为α=0.05。使用均数差(mean difference，MD)表示疗效，并通过分析统计量计算95%置信区间(confidence interval，CI)，若P<0.05则为差异有统计学意义。试验的异质性由水准为α=0.1的χ2检验来评估，同时使用I2定量判断。当纳入研究结果P≥0.10，I2≤50%时，采用固定效应模型进行合并分析；反之，选择随机效应模型进行分析并解释异质性原因。纳入文献的稳定性由亚组分析和敏感性分析来评估。

2 结果

2.1 文献检索结果

初筛检出388篇相关文献，经严密筛选后7篇文献被纳入[5，12-17]，其中包含5篇中文、2篇英文，共含637个种植体。

文献筛选流程和结果见图1。所检索的数据库及检出文献数具体如下：中国知网(284)、维普(41)、中国生物医学文献数据库(34)、PubMed(18)。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Screening process

2.2 纳入研究的一般特征

最终纳入研究的7篇相关文献的一般研究特征及疗效的判断指标见表1。共纳入符合条件的种植体637个。纳入研究的试验组和对照组分别局部使用盐酸米诺环素或安慰剂。其中盐酸米诺环素、安慰剂的用法均为深入种植体周袋的袋底注射至溢出。

表1 纳入研究的一般特征及疗效判断指标Table 1 Characteristics of included studies and therapeutic criteria

T为试验组，C为对照组；MHO：盐酸米诺环素软膏；IG：碘甘油；CG：氯己定凝胶；IA：碘剂

2.3 方法学质量评价

偏倚风险评估显示(图2)：3项研究[5，12，15]偏倚风险低，4项研究[13-14，16-17]偏倚风险中等。

图2 偏倚风险总结图Fig.2 Summary chart of bias risk

2.4 Meta分析结果

2.4.1 异质性检验 本研究统计了盐酸米诺环素组和安慰剂组患者在第3周和第6周随访时PD、SBI和PI的变化，相关文献的异质性检验结果表明：除第6周时PD异质性(I2=0%)、PI异质性(I2=42%)较小外，其余指标异质性(I2>50%)均较大。为了探明异质性的来源，亚组分析以研究时间为分组指标进行，但结果显示随访时间并不是引起组间异质性的原因。但因纳入研究的文献随访时间均较短，所以不能排除因随访时间不够造成的相关影响。

2.4.2 患者PD的Meta分析 3个研究[13，16-17]报道了240个种植体周围炎患者3周时的PD减少量，Meta分析结果为MD=-1.23，95%CI(-1.70，-0.76)。4个研究[5，12，14-15]报道了397个种植体周围炎患者6周时的PD减少量，Meta分析结果为MD=-0.21，95%CI(-0.29，-0.12)。总体分析显示：盐酸米诺环素组与对照组患者PD减少量存在差异，且差异有统计学意义[MD=-0.64，95%CI(-1.14，-0.14)，P=0.01](图3)。

2.4.3 患者SBI的Meta分析 3个研究[13，16-17]报道了240个种植体周围炎患者随访3周时的SBI减少量，Meta分析结果为MD=-2.14，95% CI(-3.67，-0.61)。4个研究[5，12，14-15]报道了397个种植体周围炎患者随访6周时的SBI，Meta分析结果为MD=-2.11，95%CI(-3.61，-0.62)。总体分析显示：盐酸米诺环素组与对照组患者SBI减少量存在差异，且差异有统计学意义[MD=-2.12，95%CI(-3.09，-1.15)，P<0.01](图4)。

2.4.4 患者PI的Meta分析 3个研究[13，16-17]报道了240个种植体周围炎患者3周时的PI减少量，Meta分析结果为MD=-1.37，95%CI(-2.00，-0.74)。4个研究[5，12，14-15]报道了397个种植体周围炎患者6周时的PI减少量，Meta分析结果为MD=-0.33，95%CI(-0.60，-0.05)。总体分析显示：盐酸米诺环素组与对照组患者PI减少量存在差异，且差异有统计学意义[MD=-0.73，95%CI(-1.19，-0.28)，P=0.002](图5)。

图3 患者PD减少量的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta-analysis on PD reduction

图4 患者SBI减少量的Meta分析森林图Fig.4 Forest plot of Meta-analysis on SBI reduction

图5 患者PI减少量的Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta-analysis on PI reduction

2.4.5 敏感性分析 采用Stata 12.0软件对纳入的研究进行敏感性分析(图6～8)。各项研究对应的效应量点均在总效应量的95%CI区间以内，证明分别删除各单项研究后，各结局指标的总体效应量变化不明显，表明各纳入研究的文献其稳定性尚可，结果较可靠。由于最终只纳入了7篇研究，不能进行漏斗图分析，因此无法判断是否存在发表偏倚。

图6 PD减少量敏感性分析Fig.6 Sensitivity analysis for PD reduction

图7 SBI减少量敏感性分析Fig.7 Sensitivity analysis for SBI reduction

图8 PI减少量敏感性分析Fig.8 Sensitivity analysis for PI reduction

3 讨论

种植体周围炎是种植体植入后最常发生的导致种植失败的病变之一，它不仅表现为种植体周围软组织的炎症，还会使种植体周围骨组织吸收，最终造成种植体松动脱落。菌斑生物膜作为一种常存在于卫生欠佳的种植体周围的致病物质，其与种植体周围炎的发生关系密切。因此菌斑生物膜的彻底有效清除对控制种植体周围的炎症非常重要[18-19]。目前该疾病的常用治疗方法为特殊器械的龈上和龈下菌斑的去除、药物治疗、激光治疗、手术治疗和控制口腔卫生等。在种植体周围炎的相关治疗中，有研究表明外科手术或翻瓣后的机械清除菌斑等感染物并不是第一选择，相比较而言单纯的机械去除菌斑等感染物并配合局部应用抗生素等药物的治疗效果更优[15，20-21]。

盐酸米诺环素作为一种效能高、见效快、持续作用时间久的四环素类抗生素，已广泛应用于慢性牙周炎的治疗中，它能够彻底有效地清除根面的玷污层，进一步促进牙周组织的再生[22]。此外，有研究[23]表明盐酸米诺环素凝胶在注入种植体周围后，遇水便在种植体周围形成一层膜状物质，可以使局部长时间保持较高的药物浓度，从而增强杀菌和抑菌的能力，保证良好的种植体周围环境。

本研究对PD、SBI、PI等3个临床指标进行了Meta分析，结果显示盐酸米诺环素组与对照组3个临床指标变化存在差异，且差异有统计学意义，其中盐酸米诺环素组的效果更明显。因此，在使用相关器械去除种植体及相对应软组织表面的菌斑生物膜后，局部联合应用盐酸米诺环素，对种植体周围炎的治疗和预后更为有效。但盐酸米诺环素在种植体周围组织再生方面因研究文献数量有限，尚未发现相关效果，因此还需要进一步的研究探索。

本研究尚存在一些局限性：1)检索文献仅包含中文、英文2种语种，不能排除其他语种相关高质量文献未被纳入的可能。2)纳入的文献样本量均偏小，研究方法及数据处理的质量有限，观察周期、随访时间偏短。3)纳入研究的文献间异质性偏大，可能与大部分研究观察周期、随访时间较短，种植体表面形态多变、菌斑去除程度不同，基线时PD等临床指标一致度不高等有关。

综上所述，现存证据表明在种植体周围炎的治疗过程中局部辅助应用盐酸米诺环素是十分有效的，但在种植体周围组织再生中的应用尚需进一步探索。本研究尚存不足，使分析结果受限，因此有必要纳入更多样本含量大、随访时间长、中心多样的高质量RCT，以进一步验证本文结论，提供更可靠的循证医学证据。