含阿莫西林、呋喃唑酮四联疗法治疗幽门螺杆菌相关性胃溃疡的疗效及安全性分析

刘宏伟 黄玉洁 杨剑英 彭国存 宋少敏 王丽云

胃溃疡是消化内科临床的常见病，随着人们生活方式、饮食结构的不断转变以及社会压力的增加，流行病学调查显示，胃溃疡的发病率呈上升趋势[1]。多项研究显示，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染是胃溃疡发病和复发的独立危险因素，早在1994年世界卫生组织已将H.pylori列为Ⅰ类致癌因子，与胃癌等消化道恶性肿瘤发病及进程密切相关[2,3]。研究表明，目前我国成年人的H.pylori的感染率为40%～60%[4]，且我国是胃癌的高发国家，因此，有效控制和根除H.pylori不仅对改善胃溃疡患者的预后，而且对于保护患者的生命健康安全均具有十分重要的临床价值。目前临床采用的H.pylori根除治疗方案主要为质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)联合两种抗生素的三联或四联疗法，但近年来随着抗生素耐药率的逐年升高，H.pylori根除率逐渐下降，有报道显示，我国部分地区H.pylori对于甲硝唑的平均耐药率高达75.6%，对于克拉霉素的耐药率也已达到27.6%，标准三联疗法的H.pylori根除率已低于或远低于80%[5]。我国第四次全国H.pylori感染共识指出，三联方案可能已经不适合推荐为首选的H.pylori根除方案，由于H.pylori对呋喃唑酮的耐药率尚处于较低水平，共识推荐可以将包含呋喃唑酮的四联疗法作为首次治疗方案[6]。2016年5月至2018年5月本研究选取了开滦总医院林西医院消化科收治的H.pylori相关性胃溃疡患者作为研究对象，采用阿莫西林、呋喃唑酮、铝碳酸镁、兰索拉唑四联疗法进行治疗，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月至2018年5月开滦总医院林西医院消化科收治的胃溃疡患者140例作为研究对象。140例患者采用随机数表法将其分为研究组和对照组，每组70例。研究组中，男38例，女32例；年龄28～71岁，平均(47.6±7.8)岁；病程3个月～4.5年，平均(2.7±0.9)年。对照组中，男36例，女34例；年龄29～72岁，平均(49.3±8.8)岁；病程4个月～5年，平均(2.9±0.8)年。2组患者的性别比、年龄、病程等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合中华消化杂志编委会消化性溃疡诊断与治疗规范2016年版中有关H.pylori相关性胃溃疡的诊断标准[6]，经胃镜检查确诊；②尿素酶实验(RUT)14C尿素呼气试验任意一项结果呈阳性；③既往未接受过H.pylori根除治疗；④签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①治疗开始前2周，服用过过抗菌药物、质子泵抑制剂、铋剂等药物；②合并严重的心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍者；③对本研究所用的药物过敏者；④活动性消化性溃疡者、溃疡处发生出血、穿孔等；⑤存在溃疡恶变或者癌前病变、合并胃部及其他部位恶性肿瘤者；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦精神疾病患者；⑧病例资料不全，不能按时随访者等。

1.3 方法 对照组给予兰索拉唑(湖南华纳大药厂股份有限公司生产，国药准字：H20084414，规格：15 mg/粒，口服1次/d，2粒/次，服药6周)+阿莫西林分散片(华北制药股份有限公司生产，国药准字：H19991028，规格：0.25 g/片，口服2次/d，4粒/次，服药2周)+呋喃唑酮(江苏悦兴药业有限公司生产，国药准字：H32020158，规格：100 mg/片，口服2次/d，1片/次，服药2周)三联治疗。研究组在对照组基础上联用铝碳酸镁20 mg(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字：H20013410，规格：0.5 g/片，口服3次/d，2片/次，服药6周)。2组患者的疗程均为6周。

1.4 观察指标

1.4.1 比较2组患者临床疗效，疗效评价标准[7]：①痊愈：胃镜检查提示溃疡完全消失，有瘢痕形成，周围无炎症，临床症状完全消失；②显效：胃镜检查提示溃疡面积减少≥80%，临床症状基本消失；③有效：胃镜检查提示溃疡面积缩小≥50%，临床症状有所减轻；④无效：胃镜检查溃疡面积较治疗前缩小<50%，临床症状没有改善或加重。总有效例数=痊愈例数+显效例数+有效例数。

1.4.2 比较2组患者治疗前、治疗后6周以及停药4周的消化道综合症状评分，包括：上腹部疼痛、腹胀、嗳气、反酸、胃灼热5项，采用计分方式评估，症状完全消失计0分；症状明显改善、经提醒回忆有症状出现，不影响正常生活计1分；症状有所改善，但影响正常生活计2分；症状明显影响正常生活计3分。

1.4.3 H.pylori清降率：患者停药4周后，采用14C-尿素呼气试验(14C-UBT)检查H.pylori清除率，阴性为H.pylori根除成功。

1.4.4 血清胃泌素(GAS)和内皮素(ET)水平：患者于治疗前与治疗6周后，清晨采集空腹静脉血，以4 000 r/min离心，取上清液，采用酶联免疫吸附法测定GAS和ET水平，具体操作方法根据试剂盒说明书进行。

1.4.5 不良反应：根据“药物临床试验管理规定”要求，比较2组用药过程中及用药结束后不良反应发生情况，包括与服用药物相关的恶心、呕吐、腹泻、便秘、头晕、肝功能异常等，记录症状发生的时间、频率、严重程度、持续时间、是否停药及药物干预情况等[2]。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 2组患者临床疗效分级情况以及总有效率间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 n=70,例(%)

2.2 2组患者治疗前、治疗后6周、停药4周的消化道综合症状评分比较 随治疗时间的推移，两组患者消化道综合症状评分均显著下降(F时间=43.26，P<0.05)，研究组综合症状评分下降幅度显著大于对照组(F时间×组间=6.83，P<0.05)，研究组综合症状评分整体水平显著低于对照组(F组间=5.77，P<0.05)。见表2。

2.3 2组患者治疗后H.pylori根除率比较 对照组58例患者H.pylori根除，根除率为82.9%，研究组61例患者H.pylori根除，根除率为87.1%。研究组的H.pylori根除率与对照组比较差异无统计学意义(χ2=0.50，P>0.05)。

表2 2组患者治疗前、治疗后6周、停药4周的消化道综合症状评分比较 n=70,分,

2.4 2组患者治疗前后血清GAS和ET水平比较 2组治疗后GAS水平明显升高，组间比较，研究组GAS水平显著高于对照组(P<0.05)。2组治疗后ET水平明显降低，组间相比，研究组ET水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

组别GAS(pmol/L)治疗前治疗后t值P值ET(ng/L)治疗前治疗后t值P值研究组107.7±28.5173.4±34.710.57<0.0583.4±13.162.1±8.212.15<0.05对照组105.2±25.3135.3±32.27.48<0.0585.1±12.671.9±9.77.34<0.05t值0.556.730.786.46P值>0.05<0.05>0.05<0.05

2.5 2组患者不良反应发生情况比较 2组患者治疗过程中和治疗后均未出现严重不良反应，不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.10，P>0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗期间不良反应发生情况比较 n=70，例

3 讨论

多项研究显示，H.pylori感染在胃溃疡的发病和进程中发挥重要作用，能够产生多种毒素、酶及引发炎性反应，导致胃黏膜组织受损，引发疾病恶化[8,9]。2015年京都全球关于幽门螺杆菌的共识中已将H.pylori感染相关胃溃疡列为感染性疾病，建议对所有的H.pylori感染者进行H.pylori根除治疗[10]。因此根除H.pylori，抑制胃酸的过度分泌，减轻胃黏膜损伤，并有效提高胃黏膜的保护功能至关重要。

H.pylori是一种专门定植于胃黏膜的革兰阴性微需氧菌，我国是H.pylori感染高发国家，流行病学调查显示，在我国60岁以上的老年人群中，H.pylori感染率已高达50%～60%[11]。胃癌的发病率也居高不下，根除H.pylori不仅是治疗胃溃疡、预防其复发的重要手段，也是预防胃癌的重要措施。我国第四次全国幽门螺杆感染共识指出，尽管传统的三联或四联疗法在根除H.pylori的过程中曾起到非常重要的作用，但由于H.pylori对抗生素耐药不断加剧及部分H.pylori相关性胃溃疡患者尽管根除了H.pylori，但消化道症状持续存在等问题，因此，标准三联方案可能已经不适合被推荐为根除H.pylori的首选治疗方案，并推荐含呋喃唑酮的四联方案作为抗H.pylori治疗的首选方案之一[6]。目前，含呋喃唑酮、阿莫西林的四联疗法已成为治疗H.pylori相关性胃溃疡的新型疗法。

呋喃唑酮属于硝基呋喃类抗生素，能够抑制细菌内氧化还原酶系统，导致细H.pylori代谢紊乱，发挥抗菌作用。多项研究也证实了含呋喃唑酮方案用于治疗H.pylori感染，H.pylori根除率较理想[2,5,12]。Ma等[13]的研究表明，将含呋喃唑酮、左氧氟沙星的四联疗法用于H.pylori根除的一线治疗，其PP和ITT分析的根除率分别为94%和86%。此外，有报道显示，呋喃唑酮能够有效抑制单胺氧化酶(MAO)活性，增强胃黏膜的多巴胺(DA)活性，增加胃黏膜的血流量，此外还能促进碳酸氢盐和黏液的合成与分泌，发挥保护胃黏膜的作用[14]。阿莫西林是临床常用的广谱β-内酰胺类抗生素，杀菌及穿透细胞膜的能力较强，具有强效溶菌的作用。

在胃溃疡的治疗过程中，质子泵抑制剂发挥了至关重要的作用。兰索拉唑作为在奥美拉唑的基础研发的第二代PPI，进一步提高了其生物利用率和亲脂性，通过有效抑制胃壁细胞中H+-K+-ATP 酶的活性，抑制胃酸分泌。有报道表明，兰索拉唑在腺体密度、腺管形态恢复、溃疡愈合等方面较奥美拉唑更具有优势[15]。

铝碳酸镁作为新型的强效抗酸及胃黏膜保护药物，能够迅速、稳定地中和胃酸，抑制胃蛋白酶的活性，还能促进胃黏膜合成前列腺素E2，预防胃黏膜损伤。此外，铝碳酸镁还能可逆性结合胃内胆酸汁并吸附溶血磷酸酰胆碱，同时阻止其他侵袭因素对溃疡创面的损伤，并释放相关活性成分，形成由HCO3-构成的层状网格结构覆盖于溃疡面，增强胃黏膜屏障的保护功能及抗酸能力，并且有效改善胃内微环境。还有研究表明，铝碳酸镁能够上调胃黏膜防御修复因子的表达水平，增强黏膜修复作用[16]。

本研究中，2组患者均给予阿莫西林、呋喃唑酮、兰索拉唑，研究组患者在此基础上，联用铝碳酸镁，结果显示，2组患者临床总有效率相当，2组患者治疗后，随着治疗时间的推移，消化道综合症状评分均明显下降，组间比较，研究组消化道综合症状评分的下降幅度显著高于对照组，且研究组消化道症状评分的整体水平显著低于对照组(P<0.05)。2组患者的H.pylori根除率差异无统计学意义(χ2=0.50，P>0.05)。

GAS 是胃窦和十二指肠分泌的调节胃肠道功能的重要激素，能够刺激胃肠黏膜上皮细胞增殖，促进血管与腺体生成，而且还可以刺激表皮细胞增殖，促进上皮细胞生长以及胶原产生，进而促进胃肠道溃疡面的修复，在预防胃黏膜损伤方面发挥重要作用，胃溃疡的患者病情进展时腺体萎缩，严重影响了GAS 的分泌，GAS水平降低，与此同时GAS 水平降低也会影响溃疡面的愈合，影响患者的远期预后。ET 是促进血管收缩的重要因子，血管收缩后导致胃内微循环障碍，加重胃黏膜的损伤，其水平越高，提示胃黏膜的损伤程度越严重。本研究结果显示，2组患者治疗后GAS水平明显升高，ET水平明显降低，组间相比，研究组的GAS升高幅度和ET降低幅度更显著(P<0.05)，提示铝碳酸镁能够有效抑制胃黏膜损伤，促进新生血管生成，刺激上皮细胞与表皮细胞增殖，对于溃疡面具有较好的保护作用，且会促进溃疡面的愈合。

本研究对药物的安全性进行观察，结果发现，2组患者治疗过程中及治疗后均未发生严重不良反应，2组总不良反应发生率差异无统计学意义(7.1%和8.5%，P>0.05)。但本研究也存在一定的局限性，首先样本量较少，随访时间较短，未对复发情况进行观察和分析。此外，未对药物作用机制进行探讨，日后仍需开展多中心、大样本的临床实验进一步研究。

综上所述，铝碳酸镁、兰索拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮四联方案治疗H.pylori相关性胃溃疡，具有较好的临床疗效，能够明显缓解和减轻患者的消化道症状，且能够增强胃黏膜防御功能，具有较好的保护胃黏膜作用，不良反应较少，值得临床推广。