益气健脾方辅助FOLFOX4化疗方案治疗胃癌术后脾胃虚弱证临床研究

2020-05-16千维娜李治赵艳莉王院春司海龙任革肖海娟方瑜

中国中医药信息杂志 2020年5期

千维娜，李治，赵艳莉，王院春，司海龙，任革，肖海娟，方瑜

千维娜1，李治2，赵艳莉1，王院春1，司海龙1，任革1，肖海娟1，方瑜3

1.陕西中医药大学附属医院，陕西咸阳 710312；2.陕西中医药大学药学院，陕西咸阳 712000；3.陕西中医药大学基础医学院，陕西咸阳 712000

探讨益气健脾方辅助FOLFOX4化疗方案治疗胃癌术后脾胃虚弱证患者的应用价值，观察其对肿瘤标志物、血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及营养指标的影响。采用随机数字表法将92例胃癌术后脾胃虚弱证患者分为对照组和观察组各46例。对照组采用FOLFOX4化疗方案，21 d为1个化疗周期，观察组在对照组基础上予益气健脾方，于化疗周期首日开始连续口服2周。2组均治疗4个化疗周期。观察2组治疗前后乏力、胃纳差、便溏评分情况，比较2组治疗前后癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）199、MMP-9、VEGF、胃泌素、血红蛋白（HGB）、总蛋白、前白蛋白（PA）水平，观察2组治疗后1、2年总生存率、转移率及复发率。与本组治疗前比较，2组治疗后CEA、CA199、MMP-9、VEGF水平明显降低，胃泌素、HGB、总蛋白、PA水平明显升高（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组CEA、CA199、MMP-9、VEGF水平明显低于对照组，胃泌素、HGB、总蛋白、PA水平明显高于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后乏力、胃纳差、便溏评分明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组上述中医症状评分明显低于对照组（＜0.05）。治疗后2年观察组总生存率优于对照组，转移率及复发率低于对照组（＜0.05）；观察组骨髓抑制、胃肠道不适、外周神经毒性、肝功能损伤、肾功能损伤等Ⅲ～Ⅳ级化疗不良反应总发生率低于对照组（＜0.05）。在FOLFOX4化疗方案基础上辅以益气健脾方对于胃癌术后脾胃虚弱证患者有重要意义，可抑制新生血管再生，改善营养状态，预防化疗不良反应。

益气健脾方；FOLFOX4化疗方案；胃癌术后；血管内皮生长因子；基质金属蛋白酶-9；营养指标

胃癌以胃部疼痛、胀满不适等为主要表现，由于临床症状缺乏特异性，易与慢性胃炎、胃溃疡等消化系统疾病混淆。近年来，国内胃癌发病率与病死率均逐渐升高[1]。本病病机复杂，与遗传、饮食、幽门螺杆菌感染、癌前病变等因素相关，临床预防难度大，不少患者就诊时已发展为中晚期[2]。手术对早期胃癌患者而言具有重要意义，但由于癌细胞易转移，对于Ⅱa期以上患者而言，术后辅助化疗有助于减少术后远处转移[3]。目前，FOLFOX4化疗方案对改善病情有积极意义，但不良反应大，且可加重恶性肿瘤患者免疫损伤，增大感染及肿瘤复发风险[4]。脾胃虚弱证是胃癌术后患者的常见中医证型。益气健脾方是陕西中医药大学附属医院治疗胃癌脾胃虚弱证经验方，由四君子汤加减而来，以扶正固本为基础，同时促进癌毒消散。本研究探讨益气健脾方联合FOLFOX4化疗方案在胃癌术后患者治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年11月－2017年2月陕西中医药大学附属医院胃癌术后脾胃虚弱证患者92例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各46例。对照组男29例，女17例；黏液腺癌5例，管状腺癌7例，乳头状腺癌34例；年龄39～68岁，平均（54.83±6.47）岁；胃癌术后病程20～36 d，平均（28.37±4.89）d；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期29例。观察组男30例，女16例；黏液腺癌5例，管状腺癌8例，乳头状腺癌33例；年龄37～70岁，平均（55.27±6.21）岁；胃癌术后病程21～33 d，平均（28.57±4.67）d；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期29例。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究经陕西中医药大学附属医院医学伦理委员会审查批准（SZFYIEC-PJ-KY-2015年第[09]号）。

1.2 西医诊断标准

参照《胃癌诊疗规范（2011年版）》[5]制定西医诊断标准。症见胃脘疼痛，上腹饱胀，食欲降低；胃镜检查可见包块，经病理活检证实为恶性肿瘤。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定脾胃虚弱证辨证标准。症见乏力，胃纳差，面色苍白，便溏；舌脉：舌淡苔薄白，脉细沉。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准，均为术后1个月左右初次治疗；②有辅助化疗适应证；③纳入研究前均告知研究风险，患者签署知情同意书。

1.5 排除标准

①对受试药物过敏者；②预计生存时间不足4个月者；③哺乳期或妊娠期妇女；④严重脏器功能障碍者；⑤精神障碍无法配合研究者。

1.6 治疗方法

对照组采用FOLFOX4化疗方案：奥沙利铂（江苏奥赛康制药，50 mg/支），130 mg/m2，静脉滴注2～3 h，第1日；0.9%氯化钠注射液500 mL＋200 mg/m2亚叶酸钙（江苏恒瑞药业），静脉滴注2 h，第1日；注射用5-氟尿嘧啶（西安海欣药业），600 mg/m2，静脉滴注，第1、2日。21 d为1个周期，共治疗4个周期。观察组在对照组基础上予益气健脾方，药物组成：黄芪30 g，党参15 g，白术15 g，山药20 g，茯苓15 g，鸡血藤15 g，姜半夏10 g，熟地黄15 g，炙甘草5 g，白花蛇舌草30 g。陕西中医药大学附属医院中药房统一煎煮，每日1剂，每剂标准煎煮取汁300 mL，每次150 mL，每日2次，口服，于每个化疗周期首日起连续2周，共治疗4个化疗周期。每次化疗前均予盐酸昂丹司琼止呕，并予抑酸护胃、水化、护肝基础治疗，定期监测肝、肾功能及血常规评估病情。

1.7 观察指标

1.7.1 肿瘤标志物

于治疗前后清晨空腹采集患者肘静脉血3 mL，3500 r/min离心10 min取血清。采用AXSYM免疫发光仪测定血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）水平。

1.7.2 基质金属蛋白酶-9、血管内皮生长因子及胃泌素

于治疗前后ELISA检测2组患者血浆基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）水平，严格按照试剂盒（南京建成科技有限公司）说明书操作；放射免疫分析法检测胃泌素，严格按照试剂盒（上海研卉生物公司）说明书操作。

1.7.3 营养指标

于治疗前后采用全自动生化分析仪检测2组血红蛋白（HGB）、总蛋白、前白蛋白（PA）水平。

1.7.4 中医症状评分

参照《中药新药临床指导原则（试行）》[6]比较2组治疗前后中医症状评分。①乏力。1分：自觉乏力，休息后可缓解；2分：乏力明显，持续存在，但尚可耐受；3分：乏力明显，持续存在，不能耐受，严重影响生活质量。②便溏。1分：便溏偶发；2分：便溏呈持续性，药物干预可缓解；3分：便溏呈持续性，药物干预不缓解。③胃纳差。1分：食欲降低，每日进食量减少1/3；2分：每日进食量减少1/3以上，且不超过2/3；3分：每日进食量减少超过2/3。

1.7.5 不良反应

比较2组治疗过程中化疗不良反应（Ⅲ～Ⅳ级）情况，包括骨髓抑制、胃肠道不适、外周神经毒性、肝功能损伤、肾功能损伤[7]。

1.8 疗效标准

参照《胃癌诊疗规范（2011年版）》[5]制定疗效标准。比较2组患者治疗后1、2年总生存、转移及复发情况。总生存率（%）＝存活例数÷总例数×100%。转移率（%）＝转移例数÷总例数×100%。复发率（%）＝复发例数÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后CEA、CA199水平明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组CEA、CA199水平明显低于对照组（＜0.05）。见表1。

表1 2组胃癌术后脾胃虚弱证患者CEA、CA199水平治疗前后比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05

2.2 2组治疗前后基质金属蛋白酶-9、血管内皮生长因子及胃泌素水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后MMP-9、VEGF水平明显降低，胃泌素水平明显升高（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组MMP-9、VEGF水平低于对照组，胃泌素水平高于对照组（＜0.05）。见表2。

表2 2组胃癌术后脾胃虚弱证患者MMP-9、VEGF及胃泌素治疗前后比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05

2.3 2组治疗前后营养指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后HGB、总蛋白、PA水平升高（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组HGB、总蛋白、PA水平高于对照组（＜0.05）。见表3。

2.4 2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后乏力、胃纳差、便溏评分明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组乏力、胃纳差、便溏评分明显低于对照组（＜0.05）。见表4。

2.5 2组临床疗效比较

2组治疗后1年总生存率、转移率及复发率比较差异无统计学意义（＞0.05）。治疗后2年，观察组总生存率为67.39%（31/46），对照组为45.65%（21/46），观察组优于对照组（＜0.05）；观察组转移率、复发率分别为10.87%、13.04%，对照组分别为28.26%、32.61%，观察组均低于对照组（＜0.05）。见表5。

表3 2组胃癌术后脾胃虚弱证患者营养指标治疗前后比较（±s，g/L）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05

表4 2组胃癌术后脾胃虚弱证患者中医症状评分治疗前后比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05

表5 2组胃癌术后脾胃虚弱证患者临床疗效比较（例）

组别例数总生存转移复发治疗后1年治疗后2年治疗后1年治疗后2年治疗后1年治疗后2年对照组463121 513 315 观察组463431 3 5 2 6 χ2值 0.4724.423 0.5484.420 0.2114.998 P值 0.4920.035 0.459 0.036 0.646 0.025

2.6 2组Ⅲ～Ⅳ级不良反应比较

观察组不良反应总发生率为21.74%（10/46），对照组为41.30%（19/46），观察组明显低于对照组（2＝4.079，＜0.05）。见表6。

表6 2组胃癌术后脾胃虚弱证患者Ⅲ～Ⅳ级不良反应比较（例）

组别例数骨髓抑制胃肠道不适外周神经毒性肝功能损伤肾功能损伤总发生率/% 对照组467433241.30 观察组463222121.74

3 讨论

胃癌起源于胃黏膜细胞，可通过种植、淋巴、血液等方式实现癌细胞转移[8]，早发现并根治肿瘤病灶是临床治疗重点，根治术切除癌变组织可有效避免胃癌发展，但对于微小病灶而言清除难度较大[9]。Nakamura等[10]发现，微小癌灶残留是肿瘤复发的主要原因之一。目前，化疗是胃癌的主要治疗手段，有助于消灭微小病灶，抑制癌细胞增殖，缩小瘤体，为手术创造机会，还可抑制胃癌转移及复发。FOLFOX4为目前临床主要化疗方案，该方案主要包括亚叶酸钙、奥沙利铂及5-氟尿嘧啶，奥沙利铂可有效阻止DNA单链复制，是目前常用的第3代铂类化合物，5-氟尿嘧啶是胃癌的基本化疗药物，亚叶酸钙联合应用在改善胃癌术后患者预后方面有积极意义[11]。

CA199、CEA是消化系统恶性肿瘤常用的肿瘤标志物。早期胃癌患者血液中CEA水平即可升高，胃癌术后患者CEA水平升高提示具有较高的复发率，它还有助于判定疗效及评估肿瘤转移风险[12]。CA199是常见的Ⅰ型乳化糖系岩藻五糖，对胃癌诊断及预后评估具有重要意义[13]。血清胃泌素分为PGⅠ和PGⅡ，是胃蛋白酶的前体，后者主要由幽门腺及贲门腺细胞分泌，前者主要由胃底腺细胞分泌。近年来胃泌素水平与胃癌相关性研究日渐增多。国内研究表明，胃癌分化程度越差、TNM分期越高，血清PGⅠ水平越低，而PGⅡ基因具有多态性，胃癌患者PGⅡ水平并不会发生明显变化，PGⅠ对胃癌的筛查有重要意义[14-15]，与本研究结果相一致。本研究显示，观察组治疗后CEA、CA199水平明显低于对照组，胃泌素水平明显高于对照组。

VEGF是一种糖蛋白二聚体，可诱导血管内皮细胞迁移及增殖，为肿瘤转移提供条件。徐强等[16]研究发现，癌组织中VEGF mRNA阳性表达率较正常组织明显升高，胃癌患者血液中VEGF水平高于同期健康人群，并指出VEGF水平与化疗效果呈负相关。MMP-9是常见的蛋白水解酶，可降解基质成分，导致细胞外基质黏附肿瘤细胞，使肿瘤细胞沿着被降解的细胞外基质浸润至周围组织，出现恶性肿瘤远处转移。陈后良等[17]研究发现，胃癌患者浆膜层、固有肌层MMP-9阳性表达率高于健康人群，指出MMP-9水平升高是肿瘤转移发生的重要特征。本研究结果显示，观察组治疗后MMP-9、VEGF水平低于对照组，提示益气健脾方对预防恶性肿瘤转移有积极作用。

胃癌患者由于存在负氮平衡，常表现为营养不良，手术创伤大，在治疗同时又可引起应激损伤，增加营养物质消耗，从而加重营养障碍。营养不良患者常免疫力低下，重度营养不良可增加治疗难度，影响化疗正常进行，影响疾病预后[18]。李永旺等[19]发现，胃癌术后患者血清白蛋白、PA水平降低，经治疗后患者上述营养指标水平有效改善。本研究显示，观察组治疗后血清HGB、总蛋白、PA水平高于对照组，表明其营养状态明显优于对照组。

本病属中医学“癥瘕”“胃脘痛”等范畴，情志失调、湿热外感、饮食不节等因素影响脏腑功能，导致机体阴阳失调，癌毒积聚而发病。《景岳全书》提出“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病”。王婷等[20]认为，脾胃失调、肝肾阴虚或脾肾阳虚是肿瘤发生的重要病机。可见胃癌发病多可累及脾胃，手术在切除肿瘤的同时也损伤正常组织，耗伤气血，进一步加重正虚，形成恶性循环。益气健脾方中黄芪补益肺脾、固表，为君药。党参、白术、茯苓入脾胃经，白术、茯苓化湿健脾，党参益气健脾、养血，与白术等健脾药物合用气血双补；山药补益脾肾，脾肾同调；熟地黄益肾填精、补血，入肝肾经，精气充足则气血生化有源。上述药物合为臣药。鸡血藤养血补血、活血通络；白花蛇舌草清热解毒、抗癌；制半夏燥湿化痰、散结消肿，促进癌毒消散；炙甘草益气健脾、调和药性。全方共奏补益脾胃、抗癌之功。

观察组治疗后乏力、胃纳差、便溏评分低于对照组，临床症状得到有效改善；随访发现，观察组治疗2年后总生存率高于对照组，转移率、复发率更低；观察组治疗过程中骨髓抑制、胃肠道不适、外周神经毒性、肝功能损伤、肾功能损伤等Ⅲ～Ⅳ级化疗不良反应总发生率低于对照组，提示益气健脾方应用可有效减轻化疗不良反应。推测益气健脾方作用机制可能包括以下方面[21-23]：方中黄芪、党参等药物可提高机体免疫力，白花蛇舌草在多项体内外研究中均体现出较强的抑制癌细胞复制的作用，降低MMP-9水平，预防病变进一步发展；益气健脾方可预防骨髓抑制，促进蛋白质合成，改善胃肠道功能，保护免疫功能，从而减轻化疗相关不良反应，改善预后；益气健脾方可抑制肿瘤胃癌患者新生血管形成。具体机制有待于进一步研究证实。

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Clinical Study onPrescription Combined with FOLFOX4 Regimen in Treatment of Postoperative Patients with Gastric Cancer of Spleen-stomach Deficiency Type

QIAN Weina1, LI Zhi2, ZHAO Yanli1, WANG Yuanchun1, SI Hailong1, REN Ge1, XIAO Haijuan1, FANG Yu3

To investigate the application value ofPrescription combined with FOLFOX4 regimen in postoperative patients with gastric cancer (spleen-stomach deficiency type); To observe its effects on vascular endothelial growth factor (VEGF), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), and nutritional status indicators.Random number table method was used to divide 92 cases of postoperative gastric cancer patients with spleen-stomach deficiency type into control group and observation group, with 46 cases in each group. The control group received FOLFOX4 regimen chemotherapy for 21 days as a chemotherapy cycle. The observation group was givenPrescription on the basis of the control group and started oral administration for 2 weeks on the first day of the chemotherapy cycle. Both groups were treated for 4 cycles of chemotherapy. Fatigue, gastric appetite, and stool scores of the two groups before and after treatment were observed, and the carcinoembryonic antigen (CEA), sugar antigen (CA) 199, MMP-9, VEGF, gastrin, hemoglobin (HGB), total protein, and prealbumin (PA) levels were compared. The overall survival rate, metastasis rate, and relapse rate of the two groups 1 and 2 years after treatment were observed.Compared with before treatment, the levels of CEA, CA199, MMP-9, and VEGF were significantly reduced, and the levels of gastrin, HGB, total protein, and PA significantly increased after treatment in the two groups (<0.05); After treatment, the levels of CEA, CA199, MMP-9, and VEGF in the observation group were significantly lower than those in the control group, and the levels of gastrin, HGB, total protein, and PA were significantly higher than those in the control group (<0.05). Compared with before treatment, fatigue, gastric appetite, and stool scores were significantly reduced in the two groups after treatment (<0.05); After treatment, the TCM symptom scores in the observation group were significantly lower than those in the control group (<0.05). After 2 years of treatment, the overall survival rate of the observation group was better than that of the control group, and the rate of metastasis and recurrence was lower than that of the control group (<0.05). The overall incidence of chemotherapy adverse reactions of grade Ⅲ～Ⅳincluding myelosuppression, gastrointestinal discomfort, peripheral neurotoxicity, liver dysfunction and kidney dysfunction was lower than that of the control group (<0.05).It is of great significance for postoperative patients with gastric cancer (spleen-stomach deficiency type) to combinePrescription with FOLFOX4 regimen due to the capability to inhibit neovascularization, improve nutritional status, and prevent the adverse reactions of chemotherapy.

Prescription; FOLFOX4 regimen; postoperative gastric cancer; VEGF; MMP-9; nutritional status indicators