祛寒逐风合剂联合西医常规疗法治疗膝骨关节炎风寒痹阻证临床研究

2020-05-16田雪梅王海东李伟青

中国中医药信息杂志 2020年5期

田雪梅，王海东，李伟青

田雪梅，王海东，李伟青

甘肃省中医院，甘肃兰州 730050

观察祛寒逐风合剂联合西医常规疗法对膝骨关节炎风寒痹阻证的临床疗效，以及对关节症状及相关实验室指标的影响。采用随机数字表法将94例膝骨关节炎风寒痹阻证患者分为观察组和对照组各47例。对照组采用常规药物疗法＋康复训练，观察组在对照组基础上予祛寒逐风合剂，每次50 mL，每日3次，口服。2组均连续治疗2周。比较2组临床疗效，观察2组治疗前后美国西大略湖和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分、视觉模拟评分法（VAS）评分、压痛指数、中医症状评分，白细胞介素（IL）-1β、IL-6、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、骨钙素、抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体（TRACP）-5b、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、纤维蛋白原、红细胞沉降率和红细胞聚集指数，对2组进行安全性评价。观察组总有效率为89.36%（42/47），对照组为74.47%（35/47），观察组明显优于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后WOMAC评分、VAS评分、压痛指数、中医症状评分明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组WOMAC评分、VAS评分、压痛指数、中医症状评分明显低于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF、TRACP-5b水平明显下降，骨钙素、BALP水平明显升高（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF、TRACP-5b水平明显低于对照组，骨钙素、BALP水平明显高于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，观察组治疗后纤维蛋白原、红细胞沉降率、红细胞聚集指数明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组血液流变学各项指标明显低于对照组（＜0.05）。2组均未发生不良反应。祛寒逐风合剂联合西医常规疗法治疗膝骨关节炎风寒痹阻证患者疗效较好，可明显改善关节症状及相关实验室指标。

祛寒逐风合剂；风寒痹阻证；膝骨关节炎；临床研究

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）主要表现为膝关节慢性进行性肿痛、僵硬、活动受限[1]，病程较长，缠绵难愈，致残率较高。本病与关节活动量大、长期负重密切相关，并受年龄、炎症、肥胖、创伤及遗传等因素的影响。病变导致关节软骨形态改变、组织纤维化或囊性变、骨质或滑膜慢性增生，最终引起关节囊腔挛缩皲裂，甚至发生溃疡脱失。因此，预防疾病的发生发展、促进康复成为临床治疗KOA的首要任务。近年来，中医在KOA治疗方面取得显著疗效[2-3]。本研究观察甘肃省中医院院内制剂祛寒逐风合剂联合西医常规疗法对KOA风寒痹阻证的临床疗效，及其对关节症状及相关实验室指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1－12月甘肃省中医院风湿骨病科门诊KOA患者94例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各47例。对照组男19例，女28例；年龄42～75岁，平均（59.6±5.8）岁；病程3～12年，平均（6.8±0.7）年；单侧发病31例，双侧发病16例；膝骨关节炎严重程度指数（Lequesne MG）评分（6.74±3.60）分。观察组男21例，女26例；年龄44～78岁，平均（61.4±6.2）岁；病程2～16年，平均（7.3±0.5）年；单侧发病28例，双侧发病19例；Lequesne MG评分（5.82±4.30）分。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会审查批准（2017-03-01）。

1.2 西医诊断标准

参照《骨关节诊治指南（2007年版）》[4]制定西医诊断标准。患者经X线膝关节正侧位检查并结合临床症状确诊为KOA。症见膝关节不同程度疼痛、屈伸不利、行走障碍、上下楼梯困难、晨僵、关节肿胀，活动后症状可缓解，活动时伴有摩擦音，查体髌骨周围有压痛，膝关节肿胀肥大或畸形。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定风寒痹阻证辨证标准。症见膝关节疼痛、肿胀、僵硬、屈伸不利、弹响、发冷，痛有定所，得温痛减，遇寒痛甚，肢体倦怠困重；舌脉：舌质晦黯，苔白腻，脉细滑。

1.4 纳入标准

①既往疗效不理想，有意改变治疗方案者；②符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者；③肝、肾功能及血常规正常；④年龄40～78岁；⑤患者对本研究知情，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①幼年红斑狼疮、类风湿关节炎、血清阴性滑膜炎等引起的膝关节疼痛；②伴糖尿病、高血压、心脑血管病、肝肾和造血系统等慢性病；③伴局部及全身感染；④哺乳期或妊娠期女性；⑤近半年X光kellgren劳伦斯量表分类为Ⅰ或Ⅳ级；⑥膝关节置换术后；⑦近3个月行膝关节腔药物注射，膝关节微创手术。

1.6 治疗方法

对照组予依托考昔片（杭州默沙东制药有限公司，批号J20180057），60 mg，1次/d，口服；双醋瑞因胶囊（昆明积大制药股份有限公司，批号J20150097），50 mg，1次/d，口服。同时进行康复训练：嘱患者采取舒适体位，做膝关节屈伸旋转运动，踝背伸、足背伸运动，单脚平衡运动，动作强度由小到大，每个动作保持5 s，每组12次，每日2组。锻炼力度适宜，避免关节受损，以加强膝关节肌肉力度，提高膝关节稳定性。观察组在对照组基础上予祛寒逐风合剂，药物组成：制附片、制川乌、花椒、细辛、白术、泽泻、秦艽、威灵仙、川芎、制龟甲、制鳖甲，甘肃省中医院科研制剂中心生产（批号20170907，250 mL/瓶，含原药材1.877 5 g/mL），50 mL/次，3次/d，口服。2组均治疗2周。

1.7 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[6]制定疗效标准。临床控制：疼痛及肿胀消失，膝关节功能恢复正常；显效：疼痛及肿胀明显减轻，膝关节功能显著改善；有效：疼痛及肿胀有所减轻，膝关节功能稍有改善；无效：疼痛及肿胀无变化或加重，膝关节功能受限仍明显。总有效率（%）＝（临床控制例数＋显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.8 观察指标

1.8.1 美国西大略湖和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分

于治疗前后进行美国西大略湖和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分[7]。由医者指导患者回答48 h内关节情况，包括疼痛、关节僵硬、日常活动的难度等24个问题。没有困难计0分，轻微困难计1分，中等困难计2分，非常困难计3分，极端困难计4分，总分96分。分数越高表明关节病变越严重。

1.8.2 视觉模拟评分法评分

于治疗前后进行视觉模拟评分法（VAS）[8]评分。在纸上划一条10 cm横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。分值0～10分，0分为无痛感，10分为剧烈疼痛且无法忍受。分数越高表明疼痛程度越严重。

1.8.3 压痛指数

于治疗前后进行压痛指数[9]评定。由同一名医师进行按压评估。0分：无任何压痛，重压时也无任何疼痛感；1分：轻度压痛，在关节的边缘或韧带处重压时患者有压痛感；2分：中度压痛，重压患者，关节有压痛且皱眉；3分：重度压痛，轻压患者，关节有压痛且退缩。分数越高表明压痛感越显著。

1.8.4 中医症状评分

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]拟定《辨证因子评分细则表》，对临床症状进行评分。按症状的无、轻、中、重程度，主症（关节疼痛、肿胀、僵硬）分别计0、2、4、6分，次症（关节屈伸不利、晨僵、弹响、发冷）分别计0、1、2、3分，总分30分。各项症状评分之和为中医症状总分，分数越高表明患者症状越严重。

1.8.5 血清炎症因子

于治疗前后空腹抽取2组患者外周静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min，分离血清，-20 ℃保存待测。ELISA检测血清白细胞介素（IL）-1β、IL-6、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平。

1.8.6 骨代谢指标

于治疗前后观察2组骨代谢指标。取上述分离的血清标本，放射免疫法测定骨钙素含量，ELISA测定抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体（TRACP）-5b和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）含量。

1.8.7 血液流变学指标

于治疗前后采用血液流变学仪测定2组纤维蛋白原、红细胞沉降率和红细胞聚集指数。

1.8.8 安全性指标

观察2组患者治疗前后一般项目（脉搏、呼吸、心率、血压、身高、体质量），监测血、尿、便常规，心电图，肝、肾功能。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

观察组总有效率为89.36%（42/47），对照组为74.47%（35/47），观察组明显优于对照组（＜0.05）。见表1。

表1 2组KOA风寒痹阻证患者临床疗效比较（例）

组别例数临床控制显效有效无效对照组471016 9 12 观察组47131811 5

2.2 2组治疗前后美国西大略湖和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分、视觉模拟评分法评分、压痛指数比较

与本组治疗前比较，2组治疗后WOMAC评分、VAS评分和压痛指数明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组WOMAC评分、VAS评分和压痛指数明显低于对照组（＜0.05）。见表2。

表2 2组KOA风寒痹阻证患者治疗前后WOMAC评分、VAS评分及压痛指数比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.3 2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状各项评分及总分均明显下降，差异有统计学意义（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组中医症状各项评分及总分均明显低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表3。

2.4 2组治疗前后血清炎症因子比较

与本组治疗前比较，2组治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF水平明显下降，差异有统计学意义（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF水平明显低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表4。

表3 2组KOA风寒痹阻证患者治疗前后中医症状评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

表4 2组KOA风寒痹阻证患者治疗前后血清炎症因子水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.5 2组治疗前后骨代谢指标水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后TRACP-5b水平明显降低，骨钙素、BALP水平明显升高（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组TRACP-5b水平明显低于对照组，骨钙素、BALP水平明显高于对照组（＜0.05）。见表5。

表5 2组KOA风寒痹阻证患者治疗前后骨代谢指标水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.6 2组治疗前后血液流变学指标水平比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后纤维蛋白原、红细胞沉降率、红细胞聚集指数明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组纤维蛋白原、红细胞沉降率、红细胞聚集指数明显低于对照组（＜0.05）。见表6。

表6 2组KOA风寒痹阻证患者治疗前后血液流变学指标水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.7 安全性评价

2组患者治疗过程中均未出现不良反应，均未出现血、尿、便常规及肝、肾功能和心电图异常。

3 讨论

目前，KOA治疗主要以改善膝关节功能、减轻疼痛，提高患者生活质量为目标。KOA属中医学“痹证”“骨痹”范畴。《素问•痹论篇》即有关于痹证的记载：“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也”，“风寒湿三气杂至，合而为痹”，“饮食居处，为其病本”。可见本病的发病与外感风、寒、湿密切相关。KOA患者常肝肾亏虚，精血不足，外感风、寒、湿等邪气，导致经络气血痹阻不通，“不通则痛”。风、寒、湿三邪痹阻人体肢体经络，严重影响气血运行，造成气血运行不畅，引起肢体麻木疼痛，关节屈伸不利，肌肉挛缩，肢体活动受限，最后造成关节变形等严重临床表现。因此，中医治疗多以逐风除湿、温经祛寒、通络止痛为法。

武威地处我国西北部，秋冬是痹证高发季节，《武威汉代医简》中有大量文献记载了痹证相关论述。祛寒逐风合剂是在《武威汉代医简》伤寒逐风方基础上加减而来。方中细辛、附子、花椒为辛温发散之品，功在温经通络、散寒除湿，可散寒湿之痹阻。白术甘温，补脾益胃、燥湿和中，祛除中焦湿邪化生之源，制附片以白术为佐，为除寒湿之圣药。泽泻利水渗湿消肿，川芎活血通络，制鳖甲补肾健骨、软坚散结。全方具有补肾健骨、温经祛寒、逐风除湿的功效[3]。本研究显示，观察组改善关节疼痛、屈伸不利、肿胀、晨僵等症状效果显著，WOMAC评分、VAS评分和压痛指数显著低于对照组，临床治疗总有效率为89.36%，高于对照组的74.47%。

现代医学认为，KOA发病过程是多种组织病理改变的综合性病变，不仅影响关节周围的软骨组织，还会影响整个关节的肌腱、韧带、滑膜、关节囊腔等多组织的功能。KOA的首要病理表现为关节软骨的代谢异常。人体正常的骨代谢过程包括骨吸收和骨形成，骨形成量少于骨吸收量则骨量减少。研究发现，TRACP是骨吸收和破骨细胞活性的良好标志物，测定血清TRACP水平，尤其TRACP-5b，有助于了解生理条件和各种病理条件下的骨代谢状况，可有效评估破骨细胞和骨吸收功能[10]。骨质合成时，血清骨钙素显著升高，尤其是骨损伤后骨质合成早期。BALP主要来源于人体的成骨细胞，可提高关节局部的磷酸含量，能直接反映成骨细胞活性[11]。本研究中，观察组可明显降低患者TRACP-5b水平，提高骨钙素、BALP水平，有效改善骨代谢，效果优于对照组。

研究发现，IL-1β、IL-6对关节软骨的分解具有一定的促进作用，引起基质金属蛋白酶的大量生成，可加速软骨破坏[12]。VEGF通过增加血管通透性，促进滑膜炎症反应。TNF-α可刺激关节滑膜炎性递质分泌，造成骨质破坏，进一步加重病情发展。此外，一些研究认为，关节软骨的退行性病变与机体局部的血液循环障碍密切相关，血液流变学可能与KOA的病理机制有一定关系[13]。本研究表明，祛寒逐风合剂可有效降低患者血清IL-1β、IL-6、VEGF、TNF-α水平，同时可有效改善血液流变学指标，通过促进微循环，有效改善炎症反应。

[1] 陈孝平,汪建平.外科学[M].8版.北京：人民卫生出版社,2013：783- 789.

[2] 陈彦飞,赵勇,李元浩,等.基于“筋骨关系”探讨铍针治疗膝骨关节炎[J].中国中医药信息杂志,2018,25(8)：118-120.

[3] 张延昌.祛寒逐风合剂治疗风湿寒性关节痛136例疗效观察[J].中医药研究,2002,18(4)：14-15.

[4] 中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南(2007年版)[J].中国临床医生杂志,2008,36(1)：28-30.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社,2002：349-353.

[6] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社,1994：201-202．

[7] BELLAMY N, BUCHANAN W W, GOLDS M, et al. Validation study of WOMAC：a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee[J]. J Rheumatol, 1988,15(12)：1833-1840.

[8] MELZACK R. The short-from Mcgill pain questionnaire[J]. Pain, 1987,30(2)：196-197.

[9] 中华医学会.临床诊疗指南：风湿病分册[M].北京：人民卫生出版社, 2005：18.

[10] 吕科,雷文黎,马建军,等.关节镜清理术联合曲安奈德、透明质酸钠关节腔内注射对膝骨性关节炎血清骨代谢相关指标的影响[J].广西医科大学学报,2018,35(10)：1392-1396.

[11] 尤笑迎,杨红梅.膝骨性关节炎的发病机制及降钙素的治疗作用[J]. 江苏医药,2012,38(9)：1004-1007,封3.

[12] 梁杜,陈志冲,黄世良.膝骨性关节炎中医证型与炎症因子的关联性探讨[J].中医药导报,2017,23(12)：69-71.

[13] 吴健放,叶碧霞,赖小军,等.刃针联合隔姜灸对膝骨性关节炎病人血液流变学的影响[J].新中医,2016,48(7)：119-121.

Clinical Study onMixture Combined with Conventional Western Medicine Therapy for Treatment of Knee Osteoarthritis with Wind Cold Blocking Type

TIAN Xuemei, WANG Haidong, LI Weiqing

To observe the clinical efficacy ofMixture combined with conventional western medicine therapy for knee osteoarthritis with wind cold blocking type and its effects on joint symptoms and related laboratory indicators.Totally 94 patients with knee osteoarthritis were divided into observation group and control group according to random number table method, with 47 cases in each group. The control group used the conventional treatment method + rehabilitation exercise, and the observation group tookMixture on the basis of the conventional treatment, 50 mL each time, three times a day, orally. The treatment for both groups lasted for 2 weeks. The clinical efficacy of the two groups was compared. The Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index (WOMAC) score, VAS score, tenderness index, TCM symptom scores, interleukin (IL) -1β, IL-6, vascular endothelial growth factor (VEGF), tumor necrosis factor (TNF) -α, osteocalcin, tartrate-resistant acid phosphatase isomer (TRACP) -5b, bone-specific alkaline phosphatase (BALP), fibrinogen, erythrocyte sedimentation rate, and erythrocyte aggregation index were observed, and safety of the two groups was evaluated.The total effective rate in the observation group was 89.36% (42/47) and the control group was 74.47% (35/47). The observation group was significantly better than the control group (<0.05). Compared with before treatment, the WOMAC score, VAS score, tenderness index, and TCM symptom scores of the two groups decreased significantly after treatment (<0.05); After treatment, the WOMAC score, VAS score, tenderness index, and TCM symptoms scores of the observation group were significantly lower than those of the control group (<0.05). Compared with before treatment, the levels of IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF, and TRACP-5b in the two groups decreased significantly after treatment, and the levels of osteocalcin and BALP increased significantly (<0.05); After treatment, the levels of IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF, and TRACP-5b in the observation group were significantly lower than those in the control group, and the levels of osteocalcin and BALP were significantly higher than those in the control group (<0.05). Compared with before treatment, the observation group had a significant decrease in fibrinogen, erythrocyte sedimentation rate, and erythrocyte aggregation index after treatment (<0.05); After treatment, the hemorheology indicators in the observation group were significantly lower than those in the control group (<0.05). No adverse reactions occurred in either group.Mixture combined with conventional western medicine therapy has a good curative effect on patients with knee osteoarthritis of wind cold blocking type, which can significantly improve joint symptoms and related laboratory indicators.

Mixture; wind cold blocking type; knee osteoarthritis; clinical study