隆乳手术的乳腺癌发病风险的累计Meta 分析

李晓霞，周春兰*，吴艳妮，胡明钰

（1.南方医科大学南方医院，广东510515；2.南方医科大学）

自1895 年有隆乳手术记录开始[1]，隆乳手术已成为目前女性整形手术中最受欢迎的手术之一[2]。2000年以来，选择隆乳手术的人群增加了近40%，预计未来这种趋势将会继续增加[3]。人们在关注隆乳手术安全性的同时，发现乳腺癌作为全球女性最常出现的诊断[4]及女性癌症死亡率最高[5]的疾病，其发病率也在逐年上升。2018 年有266 120 例女性乳腺癌新病例，估计有40 920 人死于乳腺癌，高达12.4%的女性将有可能被诊断为乳腺癌[6]。国内有研究指出，隆乳手术有增加乳腺癌发病率的风险[7]，尤其是聚丙烯酰胺水凝胶（PAAG）注射[8]。但也有专家指出，隆乳手术与乳腺癌的发病风险之间并无显著相关，不会增加其发病风险[9‐12]，甚至有研究认为实施过隆乳手术的女性乳腺癌的发病率反而低于未实施过隆乳手术的女性[13]。加拿大一项针对乳房植入物的队列随访指出隆乳手术不会增加女性乳腺癌的发病风险，但该研究指出聚氨酯植入物隆胸则有增加乳腺癌发病率的风险[14]。本研究旨在通过基于样本量的累计Meta 分析定量确定隆乳手术与女性乳腺癌发病风险之间的统计学关系，并对有关病例对照试验和队列研究的数据进行综合，以了解是否已经具有足够的证据确立隆乳手术的乳腺癌发病风险。

1 资料与方法

1.1 检索策略 系统检索建库至2019 年3 月的中英文文献中隆乳手术与乳腺癌发病风险之间关系的原始研究，包括未公开出版和刊登的灰色文献。选用的中文数据库为中国知网、维普和万方数据库；英文数据库为Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase。关键词为隆胸手术、隆胸术、隆乳手术、隆乳术、乳腺肿瘤、乳腺癌及breast implant*、breast augmentation sur‐gery、breast augmentation、cosmetic breast augmenta‐tion、breast enlargement、augmentation mammoplasty、cosmetic breast implant*、augmentation mammoplasty、cosmetic breast surgery、cosmetic augmentation、breast neoplasms、breast cancer*、breast malignancy、mammary cancer*。采用主题词与自由词相结合的方式，并根据数据库进行调整。多次预检索后确定检索策略，并从已发表文献所附参考文献中手工检索以前发表的Me‐ta 分析的参考文献，搜索并确定了数据库未捕获的可能漏掉的文献。PubMed 检索策略为：

#1 breast implant*

#2 breast augmentation surgery

#3 breast augmentation

#4 cosmetic breast augmentation

#5 breast enlargement

#6 augmentation mammoplasty

#7 cosmetic breast implant*

#8 cosmetic breast surgery

#9 cosmetic augmentation

#10 ((((((((#1) OR #2) OR #3) OR #4) OR #5)OR #6)OR #7)OR #8)OR #9

#11 breast neoplasms

#12 breast cancer*

#13 breast malignancy

#14 mammary cancer*

#15 (((#11)OR #12)OR #13)OR #14

#16 (#10)AND #15

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：在实施隆乳手术时无确诊的乳腺癌；②干预措施：实施过任何类型的隆乳手术；③结局：罹患乳腺癌；④可提取出标准发病率（SIR）或比值比（OR）或相对风险（RR）与95%置信区间（CI）。1.2.2 排除标准 病例报告、综述类、无法获取全文且无法联系作者、研究结果无原始数据、重复试验、重复发表的文章以及同一作者的相似文章。

1.3 文献筛选及数据提取 由2 名研究人员根据题目摘要独立初筛，选出可能符合纳入标准者，阅读全文后纳入符合纳入标准者，之后进行交叉核对。有分歧时协商决定或征求第三人的意见。如有必要，联系原始文献作者，从而获得更多的信息。数据提取由两名研究人员根据文献内容制定标准化的表格独立进行，包括纳入文献的题目、作者、发表时间、研究类型、研究对象、研究对象平均年龄、植入物类型、样本量、结局指标、随访年限、研究结果、研究结论等。

1.4 文献质量评价 队列研究和病例‐对照研究的文献质量采用纽卡斯尔‐渥太华量表（The Newcastle‐Ottawa Scale，NOS）进行评价[15]。该量表分别包含3个主要类别、8个分条目：研究人群的选择（4个项目）、组间可比性（1 个项目）和暴露因素的测量（3 个项目）。如果研究符合该标准，则每个项目都有1 个给分点，各9 个给分点。NOS 评分为0～4 分的研究被定义为低质量研究，而NOS评分为5～9分的研究被定义为高质量研究。

1.5 统计学方法 通过SIR、OR、RR 与95%CI分析结果。如果P＜0.05 且95%CI≤1，则认为测量结果具有统计学意义。使用StataSE 12.0软件采用样本量大小排序进行累计Meta 分析，采用Egger 检验分析发表偏倚。按照国际上推荐的MOOSE（Meta‐analysis of ob‐servational Studies in Epidemiology）条目进行规范报告[16]。使用I2评估统计异质性。如果I2＞50%，则该研究被分类为具有中度至高度的异质性[17]。I2＜50%时应用固定效应模型，否则，应用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献 检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase 数据库共获得11 549 篇文献，手动检索参考文献列表获得2 篇文献，删除重复文献后剩余5 603 篇文献。根据题目及摘要进行初筛后共获得文献73 篇，阅读全文后删除53 篇文献。对于针对同一队列的研究只纳入最近更新的文献，经课题组成员分析，最终纳入9 篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征 本研究纳入的9 篇文献均为回顾性研究。部分研究虽然有对照组的招募，但与病例组分开分析了RR 值或SIR 值，未分析OR 值，故视为队列研究纳入本次Meta 分析。因此本研究中包含队列研究8 篇，病例对照研究1 篇，总样本量达49 495 人，中位随访时间均在5 年以上，最长随访时间达27 年。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 累计Meta 分析 对合并后的效应量进行累计Meta 分析，选用随机效应模型及固定效应模型得出同样的结果。由图2 可以看到，点估计和置信区间有明显的变化趋势，加入大样本研究后，估计值降低，可信区间变窄，增加了干预效应的精确性，可客观反映干预的结局。

图2 累计Meta 分析森林图

2.4 偏倚风险评估 Egger 法对发表偏倚的检测统计量为截距a对应的t值及P值，并通过其95%CI是否包含0来判断其是否有发表偏倚。若截距a对应的P＜0.05或95%CI不包括0，则提示有发表偏倚；反之，无发表偏倚。本研究中P=0.462，95%CI（−1.73，3.42）。因此，本研究纳入的原始研究不存在发表偏倚。见图3。

2.5 文献质量评价 按照文献类型分类，队列研究8篇，其中≥4 分的高质量研究6 篇；病例对照研究1 篇，为6 分的高质量研究。

图3 Egger's 检验法回归图

3 讨论

阴性结果和未定性结果往往很少发表或不公开发表，只收集小样本进行合并，可能会夸大估计研究结论。因此，本研究按照样本量大小的顺序进行累计Meta 分析，可以研究样本大小对综合结果的影响。

关于隆乳手术与乳腺癌发病风险，很早以前就有专家设计队列研究探索二者之间的关系[26‐27]，不过当时并未明确乳房植入物的类型。Deapen 等[28]在1986年做了一项样本量的3 111 人的回顾性队列研究，中位随访时间为6.2 年，研究结果并未显示隆乳手术的乳腺癌发病风险，甚至提出年轻时做过隆乳手术的女性乳腺癌发病率低于正常人群。Berkel 等[29]在1992 年的一项包含11 676 人的大型队列研究显示，使用硅胶植入物进行隆胸的女性患乳腺癌的风险低于普通人群。但两年后Bryant 等[24]提出了前者的不足，其一为该研究未考虑到人口外迁，其二为高估了乳腺癌的发病风险。但随后针对丹麦及瑞典人群的队列研究也未表明隆乳手术会增加乳腺癌的发病风险[22‐23，30]。

在1992 年 和1997 年，Deapen 等[12，31]分 别 在 增 加5年及14 年随访时间的基础上更新了先前的研究，结果仍显示隆乳手术并不会增加乳腺癌的发病风险，反而会增加肺癌和外阴癌的发病风险，他们甚至怀疑乳房植入物的抗癌作用[31]。2007 年，Deapen 等[32]对先前的研究进行更新，得出的结论与前期一致。2012 年，Deapen 等[20]的一封至编辑的信件也强调了这一结论。Brisson 等[33]在2006 年的队列研究结论与Deapen 等[20]的一致。但Pan 等[14]延长了随访时间发现，接受聚氨酯植入物隆胸有增加乳腺癌发病率的可能。

前期有针对队列研究Meta分析指出，接受过美容性乳房植入术的女性患乳腺癌的风险并不增高[34]，但随后有专家指出该文章只汇总和分析了很少的研究且纳入文献为说服力较低的队列研究[35]。Deapen[11]的综述里也分析了18篇队列研究、3篇病例对照研究，但其中也包括了许多重复性研究和更新的研究[12，18‐19，21‐22，24‐25，28‐29，31‐33，36‐39]。

4 小结

针对隆乳手术后女性乳腺癌发病率低这一现象，笔者总结了如下假设：①乳房植入物本身的抗癌作用[31]；②接受隆乳手术的女性乳房体积较小，降低了乳腺癌的发病风险[40]；③隆乳术后女性性生活频率增加，激素水平的改变影响了乳腺癌发病率[41]，这也解释了外阴癌发病风险增高这一现象[12]；④性生活频率的增加导致怀孕率增加，而研究发现，即使是以流产为结局的短暂妊娠也是乳腺癌的保护因素[42]；⑤接受隆乳手术的女性会有更积极的心态面对生活。本研究的不足之处在于：其一，纳入的研究未对植入物进行分类，无法进行亚组分析；其二，均在整形医院或机构进行，是否有阳性结果未发表则不得而知。