消旋卡多曲颗粒对感染性腹泻患儿的疗效及肠道微生态的影响

巩露,赵琳琳,封东进

感染性腹泻是儿科临床治疗中一种具有较高发生率的疾病，病因表现为病菌感染导致肠黏膜遭受破坏，引发肠道功能紊乱，进而引发一系列症状。致病菌主要为空肠弯曲菌、志贺氏菌、侵袭性大肠杆菌、沙门氏菌等[1]。患病后患儿临床症状主要表现为食欲不振、腹痛、发热、呕吐、腹泻等，给患儿带来巨大痛苦，如未能及时接受有效治疗会对患儿健康及发育造成严重影响。现阶段，感染性腹泻临床治疗主要选用头孢克肟等药物抑制肠道病原菌，使患儿症状、肠道内环境获得改善，但既往研究显示总体疗效有待进一步提高[2]。本研究主要探讨在常规治疗基础上再给予感染性腹泻患儿消旋卡多曲颗粒治疗的效果及价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取96例2018年10月至2019年6月在本院儿科门诊诊治的感染性腹泻患儿作为研究对象。按随机数字表法将入选的96例患儿分为两组，各48例。对照组男性28例，女性20例；年龄10个月至10岁，平均年龄(4.82±1.74)岁；患病时间0.5～3 d，平均时间(1.71±0.34)d。研究组男性27例，女性21例；年龄9个月至11岁，平均年龄(4.96±1.48)岁；患病时间0.7～3 d，平均时间(1.76±0.26)d。纳入患儿性别、年龄、患病时间等一般资料对比，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《中国腹泻病诊断治疗方案》[3]中感染性腹泻诊断标准，通过金标免疫斑点法行轮状病毒检测结果呈阳性，便培养见致病菌；②营养状况正常；③入组前未使用过微生态调节剂、抗菌药物治疗；④本研究通过我院医学伦理委员会审核，家属签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①伴有其他严重感染性疾病、严重器质性疾病、消化性溃疡、心肺疾病；②免疫功能、肝肾功能异常；③呕吐严重，无法进食；④过敏体质，对研究所用药物过敏；⑤有先天性疾病、精神认知障。

1.3 方法

所有患儿入院确诊后均立即给予水电解质平衡、酸碱平衡纠正，同时行退热、补液、营养支持等干预。给予患儿ORS补液盐，呕吐症状严重无法口服者行静脉补液。给予患儿利巴韦林颗粒(湖南千金湘江药业股份有限公司生产，国药准字H20044779，规格：50 mg×18袋，颗粒剂)进行抗病毒治疗，药物使用方法如下：<1岁患儿口服10 mg·kg-1·d-1；≥1岁患儿口服15 mg·kg-1·d-1。所有患儿服药均是分3次/d。

对照组患儿仅接受上述常规治疗。

研究组患儿在上述常规治疗基础上再加用消旋卡多曲颗粒(四川百利药业有限责任公司生产，国药准字：H20050411，规格：10 mg×9袋，颗粒剂)治疗，药物具体使用方法如下：<9个月患儿口服药物10 mg/d，分3次服用；年龄≥9个月患儿口服药物20 mg/d，分3次服用。

所有患儿均接受相应治疗3 d，然后进行疗效评估。治疗期间，护理人员均嘱咐和指导家属给予患儿清淡饮食，且保证食物摄入营养均衡。

1.4 观察指标

1.4.1 症状改善评估 观察患儿退热、脱水纠正、大便性状好转、止泻及止吐时间等。同时观察患儿治疗前、治疗后72 h大便次数变化情况。呕吐症状完全消失判定为止吐。

1.4.2 肠道菌群检测 治疗前、后收集检测标本。先将生理盐水(0.9 mL)稀释液加入9个灭菌EP管中，轻轻振荡，保证使其能够均匀混合，分别选取稀释度共4个，具体为10-3、10-4、10-5、10-6；将上述溶液0.01 mL分别接种至用于乳酸杆菌培养的MRSA、用于双歧杆菌培养的TPY、用于类杆菌培养的KV、用于大肠杆菌培养的EMB、用于肠球菌培养的PZ选择性培养基上。每一种稀释度均接种3滴。计数取其菌落均值。EMB、PZ培养基直接放入温度为37 ℃的孵育箱中进行24 h培养；在厌氧罐中放置MRSA、TPY、KV培养基，并密闭，然后再放于孵育箱中进行48 h的培养。采用平板活菌计数法[4]行菌落计数。主要观察肠道菌群种类以及数量。

1.4.3 炎症改善评估 治疗前、后采用酶联免疫吸附法行相关炎性因子水平检测，测定指标具体为、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)。

1.4.4 总疗效及安全评估 以《腹泻病疗效判断的补充建议》[5]为参照进行总体治疗效果评估。显效：经72 h治疗后，患儿相关临床体征及症状均完全或基本消失，大便性状恢复正常，排便次数<3次/d；有效：经72 h治疗后，患儿临床体征、症状有明显好转，大便水分减少，排便次数<4次/d；无效：经治疗72 h后，患儿症状、体征均无改善，甚至加重。总有效率=(显效+有效)/n×100%。同时观察患儿腹痛、恶心、厌食等相关不良反应发生情况，并做详细记录。

1.5 统计学方法

研究数据均录入Excel计算，再通过SPSS 22.0软件进行数据统计处理。计数数据使用%表示，采用2检验；计量数据使用表示，采用t检验。P<0.05为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 两组症状改善效果比较

给予两组患儿相应方案进行治疗后，研究组发热、呕吐、腹泻等改善时间相比对照组均明显更短，大便次数明显更少，组间差异比较有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组症状改善时间及大便次数变化情况对比

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.2 两组肠道菌群检测结果比较

患儿接受治疗前，两组5种肠道菌群的种类及数量对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。经相应治疗后，对照组几种肠道菌群的种类以及数量均无明显变化，差异对比无统计学意义(P>0.05)；研究组肠球菌、肠杆菌均显著低于治疗前，双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌均显著高于治疗前(P<0.05)，且与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组炎症控制效果比较

患儿接受治疗前,两组相关血清炎性因子检测结果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。经相应治疗3 d后，两组CRP、IL-6及TNF-α水平均明显降低，且研究组显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组治疗前、后肠道菌群数量对比

注：与治疗前比较，*P<0.05

表3 两组治疗前、后CRP、IL-6及TNF-α水平对比

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4 两组总有效率及不良反应发生率比较

经治疗后,对照组、研究组总有效率分别为77.08%、91.67%，组间差异对比有统计学意义(P<0.05),见表4。两组不良反应总发生率分别为14.58%、8.33%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表4 两组临床疗效对比 [n(%)]

注：*与对照组比较，2=3.871，P=0.049

表5 两组不良反应发生情况对比 [n(%)]

注：*与对照组比较，2=0.924，P=0.336

3 讨论

感染性腹泻主要由病毒、细菌等微生物感染引起，婴幼儿为疾病高发群体。患病后，患儿往往会出现明显肠道菌群失调、内环境功能紊乱及肠道内炎症反应，如未能及时接受有效治疗，患儿机体免疫力会不断降低，正常生长发育会受到明显影响[6-7]。该类患儿治疗关键在于水电解质紊乱纠正、抗炎、抗感染等。目前临床上通过营养支持、使用抗生素及抗菌药物等给予感染性腹泻患儿治疗。但既往研究显示，常规治疗可促进患儿肠道内感染病原菌繁殖获得一定抑制，但无法使正常菌群获得快速恢复，总疗效存在一定局限性[8-9]。

消旋卡多曲属于一种临床上应用较为广泛的脑啡肽酶抑制剂，应用过程中表现出良好特异性抗分泌作用，且仅在肠道发生过度分泌时才发挥该作用[10]。该种药物在临床应用中的药理特点主要表现如下：①具有亲脂性，易于被肠道吸收，一般在用药后0.5 h可发挥良好血清脑啡肽酶活性抑制作用，用药1 h后生物活性可达到高峰，活性维持时间长，约为8 h，尤其适用于年龄超过1个月的腹泻婴幼儿治疗[11]；②可选择性、可逆性对血清脑啡肽酶产生抑制，避免内源性脑啡肽降解，延长内源性脑啡肽生理活性，进而使肠道中水电解质分泌明显减少；③应用过程中仅作用于外周脑啡肽，不会影响到神经系统脑啡肽水平及肠道正常运动、物质运转功能，不会明显毒副作用,安全性高[12]。现代医学研究表明，在生理状态下，肠道微生态会对机体营养、免疫状况等产生严重影响，良好的肠道微生态可发挥生物拮抗、营养维持、免疫增强等作用。在肠道益生厌氧菌中，双歧杆菌属于一个重要种类，其能够有效维持菌群处于正常平衡状态，对致病菌的繁殖产生一定程度抑制，数量减少可导致产气增加，结肠酵解发生异常，进而引发腹泻、腹痛等症状；肠杆菌属于肠道条件致病菌，其数量增加提示机体发生变化，引发腹泻、腹痛等症状[13-14]。何梅英[15]等报道指出，与健康儿童比较，感染性腹泻患儿肠球菌等需氧菌均有明显增多，双歧杆菌等肠道厌氧菌均有明显减少，各种菌种类和数量也明显增加，导致肠道菌群失调。因此，在小儿感染性腹泻临床中，调节肠道菌群对患儿临床症状及体征改善均具有重要意义。刘红等[16]研究显示，给予腹泻患儿消旋卡多曲治疗，对肠道菌群失调表现出一定调节作用，可促进患儿肠道功能获得改善，且能够促进益生菌生长，有助于肠道正常菌群恢复。本研究给予研究组消旋卡多曲颗粒治疗后，该组患儿肠球菌、肠杆菌均显著低于治疗前，且低于对照组，双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌均显著高于治疗前，且高于对照组。该结果表明研究组患儿肠道菌群获得有效调节，且效果优于对照组。究其原因可能是因消旋卡多曲颗粒属于一种肠道脑啡肽抑制药物，应用过程中可对脑啡肽酶产生选择性抑制作用，使脑啡肽获得有效保护，防止脑啡肽发生降解，促进消化道中内源性脑啡肽生理活性时间获得有效延长，使用药物后促进肠道炎症反应获得有效改善，形成肠管屏障，促进膜屏障功能更好恢复，进而使患儿肠道菌群失调获得有效调节，促进患儿肠黏膜屏障功能恢复。大量研究均表明，抗炎效果在感染性腹泻患儿临床疗效提高及预后改善中极为重要。CRP、IL-6、TNF-α均为感染性疾病诊断及治疗效果、预后评估的重要指标。本研究给予研究组消旋卡多曲颗粒治疗后，患儿CRP、IL-6、TNF-α水平相比治疗前、对照组均有明显降低，且差异比较有统计学意义。该结果表明加用消旋卡多曲给予感染性腹泻患儿可获得更理想抗炎效果。分析原因可能为：消旋卡多曲对以 CRP为中心的细胞因子网络表现出一定调节作用，因此应用过程中可使血清CRP、IL-6、TNF-α水平明显降低。但目前临床上尚未明确消旋卡多曲抗炎药理作用，具体机制仍有待进一步加强研究[17]。研究组治疗总有效率为91.67%，高于对照组的77.08%，组间差异比较有统计学意义。研究组仅有极少患儿出现腹痛、厌食、恶心不良反应，且程度较轻，治疗未收到影响，停药后自行缓解。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，与Dinleyici EC等[18]研究结果保持良好一致性。这是因为消旋卡多曲应用过程中还表现出良好亲脂性，药物有吸收好，药效发挥时间较为迅速，通常在用药有0.5 h后即可起效，因此应用过程中可获得更高治疗有效性；同时，该种药物在应用过程中仅作用于外周脑啡肽，不会对用药者的肠道正常运动、神经系统脑啡肽水平产生明显影响，几乎不会产生明显毒副作用。由此可知，加用消旋卡多曲治疗小儿感染性腹泻，可有效提高总体效果，且药物安全性高，不会引发明显不良反应，有助于患儿预后改善。

综上所述，消旋卡多曲应用于感染性腹泻患儿治疗，发挥良好抗炎、肠道菌群调节作用，促进患儿临床症状及体征获得更快改善，提高治疗有效性及安全性，具有推广应用价值。