FOLFOX4联合紫衫醇脂质体与XELOX方案一线治疗晚期胃癌的疗效观察

许亚凤,李相勇,王亚萍,谭琴,陈旭峰

胃癌起源于胃壁黏膜上皮细胞，是消化道中常见的恶性肿瘤，其死亡率较高，且近年来正朝着年轻化方向发展[1-2]。该病的主要临床表现为上腹不适、食欲下降、乏力、恶心等症状，而早期却无明显症状，常与胃炎、胃溃疡等疾病相似，不易被重视，往往就诊时已经处于中晚期，导致许多患者错过了最佳手术治疗时机，严重影响患者的生活质量和生命安全[3-4]。目前临床上化疗是治疗晚期胃癌的主要方法，以往传统单一用药化疗方案治疗效果不佳，不良反应较多，耐受性差，不被广大患者所接受[5]。相关研究表明[6]，联合用药治疗晚期胃癌具有极佳的效果，不良反应减少，延长患者的整体生存期，明显改善生活质量[12]。因此，本文为了观察FOLFOX4联合紫衫醇脂质体与XELOX方案一线治疗晚期胃癌的疗效，对收治的110例晚期胃癌患者的临床资料进行分析。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2013年2月至2016年2月我院收治的110例晚期胃癌患者，应用随机数字表法分为研究组(n=55)和对照组(n=55)。纳入标准：①患者经过临床诊断、胃镜活检病理确诊为胃癌晚期；②经过确诊生命体征平稳正常者，预计生存期≥3个月者；③无心、肺、肝功能等重要器官疾病者；④无化疗禁忌症者；⑤本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及家属同意参与本次治疗，并签署知情同意书。排除标准：①具有一个月内局部放疗、化疗经历者；②具有语言障碍、精神障碍、心里疾病者；③对化疗药物不耐受、过敏者；④具有合并其它恶性肿瘤者；⑤具有凝血障碍、心血管重大疾病者；

研究组患者55例，其中男37例，女18例，年龄40～75岁，平均年龄(55.46±10.72)岁，体重45～80 kg，平均体重(65.32±13.15)kg；组织病理学分类：低分化腺癌10例，中分化腺癌15例，高分化腺癌13例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌12例；经过TNM分期，其中Ⅲa期30例，Ⅲb25期。对照组患者55例，其中男38例，女17例，年龄41～76岁，平均年龄(56.26±11.32)岁，体重47～78 kg，平均体重(64.14±14.05)kg；组织病理学分类：低分化腺癌11例，中分化腺癌14例，高分化腺癌15例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌11例；经TNM分期，其中Ⅲa期31例，Ⅲb24期。对比分析两组患者的一般资料，其差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 手术方法

两组患者化疗6 h和12 h前均给予口服地塞米松(生产企业：山西亨瑞达制药有限公司，批准文号：国药准字H14022127，规格：0.75 mg×30片)，预防过敏反应；给予昂丹司琼(生产企业：济南永宁制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20064864，规格：4 mL∶8 mg)、胃复安(生产企业：山西云鹏制药有限公司，批准文号：国药准字H14020782，规格：5 mg×100片)防吐，化疗期间注意保暖和充分营养支持，且每周复查血常规、尿常规、心电图、肝肾功能，并注意保暖和充分营养支持。

对照组患者采用XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案治疗。第1天给予患者静脉滴注85 mg/m2奥沙利铂(生产企业：山东罗欣药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20123347，规格：100 mg)，滴注2 h；第1～14天给予患者早晚餐半小时后口服100 mg/m2卡培他滨(生产企业：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字H20073023，规格：铝塑包装，0.15 g，30片)，2次/d。每21 d为一个周期，共化疗2个周期。

研究组患者采用FOLFOX4(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)联合紫衫醇脂质体方案治疗。给予患者静脉滴注135 mg/m2紫杉醇脂质体(生产企业：南京绿叶思科药业有限公司，批准文号：国药准字H20030357，规格：30 mg)，滴注3 h，第1天和第8天各1次；第1天给予患者静脉滴注85 mg/m2奥沙利铂，滴注2 h；第1～2天给予静脉滴注200 mg/m2亚叶酸钙(生产企业：上海华联制药有限公司，批准文号：国药准字H31021669，规格：100 mg)，滴注2 h；第1～2天给予静脉滴注600 mg/m25-氟尿嘧啶(生产企业：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规格：10 mL×5支)，共维持滴注22 h；每两周重复一次，四周为一个治疗周期，均接受2个周期的化疗。

1.3 观察指标

(1)近期疗效[7]：依据RECIST进行近期疗效评价，其中肿瘤病灶全数消失，并保持4周判定为完全缓解(CR)；病灶缩小≥30%，并持续4周判定为部分缓解(PR)；病灶缩小<30%，但不属于进展判定为稳定(NC)；病灶较治疗前扩大≥20%，或出现新的病灶判定为疾病进展(PD)。总有效率=(CR+PR)/n×100%。

(2)毒副反应：按照WHO抗癌药物毒性反应分级标准0～Ⅳ级评定[8]，其中0级表示无反应、Ⅰ级表示轻度反应、Ⅱ级表示中度反应、Ⅲ级表示重度反应、Ⅳ级表示威胁生命。

(3)肿瘤标记物浓度：抽取两组患者治疗前1周内及治疗后的清晨空腹静脉血各5 mL，经离心分离后采用间接酶联免疫吸附试验(ELISA)检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)浓度。

(4)生活状态评价[9]：对患者化疗治疗前后的生活质量(QLQ)进行评价以及KPS评分，生活质量从身体功能、情绪功能、认知功能、角色功能及社会功能5个方面进行评定。每个功能领域的评分分值为0～100分，评分越高，表示生活质量越好，反之越差。

(5)治疗2年内主要临床结局：患者治疗后对其进行随访2年，记录其死亡率。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

研究组治疗后的总有效率为76.37%，明显高于对照组的50.91%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组的毒副反应发生率比较

两组患者均可评价毒副反应，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级毒副反应居多，Ⅳ级毒副反应较少。研究组的白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、贫血、脱发、口腔黏膜炎和手足综合症发生率均明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；而两组的外周神经毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 两组治疗前后的肿瘤标记物水平比较

两组治疗前的CEA和CA19-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后均下降，且研究组明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表1 两组近期疗效比较 [n(%)]

表2 两组的毒副反应发生率比较 [n(%)]

2.4 两组治疗前后的生活质量比较

两组治疗前的生活质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组生活质量评分均升高，且研究组明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 两组治疗2年内主要临床结局比较

研究组治疗1年内死亡率为10.90%，明显低于对照组的32.73%；研究组治疗2年内死亡率为32.73%，明显低于对照组的52.73%，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表3 两组治疗前后的肿瘤标记物水平比较

表4 两组治疗前后的生活质量比较分)

表5 两组治疗2年内主要临床结局比较 [n(%)]

3 讨论

胃癌是消化道系统中常见的恶性肿瘤，目前主要治疗方法为手术、放疗、生物治疗和化疗等，而化疗是晚期胃癌患者的主要治疗手段，其主要目标是提高患者的生活质量，有效延长患者的生存时间[10-11]。其中治疗胃癌常用的药物主要为亚叶酸钙、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、紫杉醇、替吉奥、替加氟等，然而传统单一用药化疗治疗后疗效差，不良反应较多[12-13]。随着现代医学技术的快速发展，化疗得到了快速发展和临床广泛应用，根据大量相关研究报道[14-15]，紫杉醇脂质体联合FOLFOX4方案因其能提高治疗疗效，减少不良反应，延长患者生存期以及提高生活质量，与其他联合用药方案相比具有较大的优势，得到了广大胃癌患者的高度青睐。

鉴于此，本文为了观察FOLFOX4联合紫衫醇脂质体治疗晚期胃癌的疗效，并于传统的XELOX治疗方案进行比较。其中化疗药物中的奥沙利铂是替代顺铂的第三代铂类化疗药物，水溶性更优，抗癌活性更广。研究表明[16]，其与顺铂之间无交叉耐药性，这主要是由于奥利沙铂的1,2-2二胺环己烷基团具有避开某些耐药机制的作用，以DNA为靶作用部位，与DNA链结合形成链内和链间交联，致使DNA损伤细胞快速死亡，从而起到抗肿瘤的作用。亚叶酸钙是叶酸还原型的甲酰化衍生物，由于过量的叶酸拮抗物在体内会产生毒性反应，亚叶酸钙可直接提供叶酸在体内的活化形式，促进胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA及蛋白质的合成，且亚叶酸钙还能进一步提高奥沙利铂的活性。故FOLFOX4方案对胃癌患者治疗效果较佳。另外紫杉醇是一种植物类抗肿瘤药物，主要是促进微管蛋白聚合抑制解聚，抑制肿瘤细胞分裂和延缓肿瘤细胞生长，从而达到抗肿瘤的作用。而卡培他滨是5-氟尿嘧啶的前驱体，其虽然能够在肿瘤细胞内部转化成5-氟尿嘧啶效果比直接用5-氟尿嘧啶效果好，但是亚叶酸钙与紫衫醇脂质体与奥沙利铂协同作用作用效果强。因此，在本次研究结果中，应用FOLFOX4联合紫衫醇脂质体患者治疗后的总有效率为76.37%，明显高于应用XELOX方案患者的50.91%。

并且应用FOLFOX4联合紫衫醇脂质体化疗患者的CEA和CA19-9水平明显低于应用XELOX方案化疗患者。其中CEA和CA19-9的存在反应肿瘤的生长，CA19-9水平的升高预示着肿瘤细胞的转移，是观测预后的指标。患者通过FOLFOX4联合紫衫醇脂质体或XELOX方案化疗后CEA和CA19-9水平均降低说明患者的肿瘤病情得到有效的控制。同时患者的病情得到有效控制后，且应用FOLFOX4联合紫衫醇脂质体化疗患者控制效果更佳，故其生活质量的改善程度优于应用XELOX方案化疗患者。

另外，有研究报道[17-18]，亚叶酸钙能对损害正常细胞的甲氨蝶呤起到限制作用，其相互之间存在竞争联系，因甲氨蝶呤引起对骨髓和胃肠道黏膜造成的不良反应带到进一步减少；紫衫醇脂质体可在脂质体双分子层隔绝作用下，提高细胞亲和性和组织相容性，且具有靶向功能，其原因是紫杉醇脂质体能够上调胸腺嘧啶酸化酶的活性，并与5-氟尿嘧啶协同发挥作用，减少了不良反应，提高治疗疗效和缓解率，延长患者生存期。故使得应用FOLFOX4联合紫衫醇脂质体患者的毒副作用小于XELOX方案化疗患者，2年内的生存情况优于XELOX方案化疗患者。并且在本文中应用FOLFOX4联合紫衫醇脂质体患者与XELOX方案患者的外周神经毒性发生率分别为16.36%和12.72%，其主要是由于奥沙利铂对骨髓抑制轻微，主要不良反应为神经毒性，停药后即可恢复。

综上所述，应用FOLFOX4联合紫衫醇脂质体方案治疗晚期胃癌的疗效显著，不仅能减少不良反应，且能提高患者的生活质量，延长患者的寿命，值得在临床上推广应用。