自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4变化及其临床意义研究①

黄茂娟 王亚萍 庄伟煌

(福建医科大学附属第二医院检验科，泉州 362000)

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种由自身免疫介导的特殊类型的慢性胰腺炎[1]。1型AIP是IgG4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)在胰腺的局部表现[2]，常伴有胰腺外表现，如硬化性胆管炎、涎腺炎、泪腺炎、腹膜后纤维化、淋巴结病、间质性肺炎及肾小管间质性肾炎等[3]，糖皮质激素疗效显著，但常复发[4,5]。及早、正确地估计病情和预测复发有助于分层治疗，最终可改善预后，但目前AIP复发的危险因素仍不完全明确[6]。血清IgG4水平测定已被广泛用于AIP及IgG4-RD的早期诊断和鉴别诊断[7,8]，但在病情判断中的应用鲜有报道，且在疗效监测、复发预测和预后中的价值证据尚不确切[9]。本研究回顾性分析31例AIP患者血清IgG4水平的动态变化及其与病情、疗效、复发、预后之间的关系，以期为临床估计病情、治疗监测、预测复发和判断预后提供便捷实用的实验室指标。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象 回顾性分析2015年1月至2018年1月在福建医科大学附属第二医院接受诊治的31例AIP患者临床资料。其中男性24例(77.4%)，女性7例(22.6%)，男∶女=3.4∶1，中位年龄63(46，78)岁。

1.1.2诊断标准 AIP的诊断符合2010年国际胰腺病学协会制订的《1型AIP诊断标准共识》(ICDC)[10]：①MRI或CT表现胰腺弥漫增大伴延迟增强(1级)、节段性或局灶性增大伴延迟增强(2级)；②胰管造影可见不伴近端扩张的长段或多发主胰管狭窄(1级)、不伴近端扩张的节段性或局灶性主胰管狭窄(2级)；③血清IgG4>1.35 g/L；④其他器官受累；⑤胰腺组织学至少有3条典型表现(1级)、任意2条典型表现(2级)；⑥激素治疗胰腺或胰腺外病变的影像学表现在2周内缓解或改善。有1级影像学标准，加任意1条非影像学标准即可诊断为1型AIP；若2级影像学表现，则需要2条以上非影像学标准，或结合组织学或激素疗效才可确诊为1型AIP(局灶性病变须注意排除胰腺癌)。依据有无梗阻性黄疸、腹痛、腰背痛、体重减轻表现，AIP患者分为有症状者和无症状者。

1.1.3治疗效果判定标准 临床症状体征缓解，实验室检查基本正常，且影像学提示肿大脏器恢复正常，判为临床缓解；临床表现、实验室和影像学检查明显好转(较治疗前改善≥50%)，判为临床改善。将临床缓解、临床改善设为治疗有效，达不到上述情况设为治疗无效。

1.1.4实验材料 BNIL特定蛋白分析仪(德国西门子公司)及配套产品。

1.2方法 清晨空腹采3 ml静脉血加入真空分离胶促凝管中，静置30 min，3 000 r/min离心20 min，分离出血清(无溶血、脂血)，置2～8℃保存待检。采用速率散射比浊法定量测定IgG4浓度。按说明书由专人操作。血清IgG4浓度正常值为0.03～2.0 g/L。

2 结果

2.1AIP患者病情程度与治疗前血清IgG4水平的关系 有症状的AIP患者血清IgG4水平明显高于无症状的AIP患者，差异有统计学意义(P<0.01)。胰腺弥漫性肿大的AIP患者血清IgG4水平明显高于节段性或局灶性肿大的AIP患者，差异有统计学意义(P<0.05)。合并胰腺外器官受累的AIP患者血清IgG4水平明显高于单纯胰腺受累的AIP患者，并且胰腺外受累器官种数越多，血清IgG4水平越高，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2AIP患者疗效评价与血清IgG4水平的关系 治疗有效组和治疗无效组AIP患者治疗前血清IgG4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗有效组AIP患者治疗后血清IgG4水平较治疗前明显降低(P<0.01)，但治疗无效组AIP患者治疗前后血清IgG4水平变化不明显(P>0.05)，且治疗后治疗有效组血清IgG4水平明显低于治疗无效组(P<0.05)，见表2。

AIP患者血清IgG4水平、胰腺CT影像学形态与胰腺外受累器官CT影像学形态变化趋势三者之间的一致性如表3所示，经检验分析发现：血清IgG4水平与胰腺CT影像学形态变化趋势之间具有较好的一致性(P=0.508)，血清IgG4水平与胰腺外受累器官CT影像学形态变化趋势之间也具有较好的一致性(P=0.727)，而胰腺与胰腺外受累器官CT影像学形态变化趋势之间一致性差(P=0.039)。

Clinical characteristicsPatientsIgG4 level before treatmentt/FPWith or without symptoms3110.44±6.285.988<0.001Yes2512.01±5.96No63.92±1.56CT/MRI imaging of pancreas2.1640.039Diffuse enlargement2011.92±6.95Focal/segmental enlargement117.76±3.76Number of organs involved28.06<0.001Simple pancreatic involvement115.06±2.34Two kinds of organ involvement88.98±3.34Three kinds of organ involvement713.46±4.36≥4 organs involved520.40±3.17

GroupsnIgG4 level before treatmentIgG4 level after treatmenttPTherapeutic effective group2610.74±6.621.47±0.767.796<0.001Therapeutic ineffective group58.89±4.289.47±4.91-1.1860.301t0.8-3.636P0.4460.022

表3 AIP患者血清IgG4水平与胰腺炎及受累器官CT影像学形态变化趋势的一致性(例)

Tab.3 Consistency between serum IgG4 level and morphological changes of CT imaging of pancreas and involved organs in patients with AIP(n)

IndicatorsConsistentBetterNo improvementInconsistentConsistencycheck PIgG4 level and morphology of pancreas20290.508IgG4 level and morphology of extrapancreatic involved organs21280.727Morphology of pancreas and extrapancreatic involved organs163120.039

表4 AIP患者血清IgG4水平与1年、2年、3年复发率和3年生存率的单因素分析结果

Tab.4 Univariate analysis of serum IgG4 level and 1-,2-,3-year recurrence rate and 3-year survival rate in patients with AIP

Indicators1-yearrecurrence rate(%)χ2P2-yearrecurrence rate(%)χ2P3-yearrecurrence rate(%)χ2P3-yearsurvival rate(%)χ2PIgG4 level before treatment(g/L)6.220 0.03310.559 0.004 7.917 0.0135.442 0.049 ≤8.08.325.0 58.3100.0 >8.0,≤2033.380.0 100.0 80.0 >2075.0 100.0 100.0 50.0 Decrease of IgG4 level before and after treatment6.8540.0238.7270.01112.997<0.00114.958<0.001<50%71.4100.0 100.0 28.650%-90%18.762.5100.0 100.0 ≥90%12.525.0 37.5100.0 IgG4 level after treatment(g/L)1.4620.3854.0710.1010.2361.000 Normal22.750.0 81.886.40.3480.613Unnormal44.488.988.977.8

2.3AIP患者复发和预后与血清IgG4水平的关系 AIP患者激素治疗后1年复发率、2年复发率、3年复发率和3年生存率与治疗前血清IgG4水平及治疗前后IgG4下降幅度显著相关(P均<0.05)，但与治疗结束时血清IgG4水平无关(P均>0.05)，见表4。

3 讨论

AIP患者受累器官组织中可见大量IgG4阳性浆细胞浸润，且血清IgG4水平升高，但目前IgG4在AIP发病机制中的作用尚不清楚[11]。现认为，AIP患者对未知触发因素发生继发性反应，引起大量的IgG4阳性浆细胞持续浸润，而这些IgG4阳性浆细胞可以向血液中持续、大量分泌IgG4，造成AIP患者血清IgG4水平升高[12]。因此，血清IgG4升高作为AIP的特征性表现[13]，其动态变化反映了受累器官组织中IgG4阳性浆细胞浸润程度的动态改变，可作为AIP早期诊断、鉴别诊断、病情轻重、疗效监测、预测复发和判断预后的重要指标。目前不同研究报道AIP中血清IgG4敏感性为50%～90%[14,15]。本研究结果中31例AIP患者血清IgG4水平均明显升高，敏感性达100%，考虑与本研究中AIP患者均属于1型AIP有关。

血清IgG4水平反映了体液免疫系统活性，可以用来评估异常体液免疫状态与胰腺及胰腺外器官组织炎症严重程度间的相互关系[16]。本研究结果显示，治疗前血清IgG4水平与AIP患者有无梗阻性黄疸、腹痛、腰背痛、体重减轻等症状、胰腺病变程度、胰腺外器官组织受累程度有关，且胰腺病变及胰腺外器官组织受累程度越重，血清IgG4水平越高。这表明IgG4水平不仅是AIP重要的血清标志物，还可以推测其疾病严重程度，为制订AIP及IgG4-RD治疗策略提供参考依据。

本研究结果表明，激素治疗有效的AIP患者血清IgG4水平呈下降趋势。这提示血清IgG4水平与受累器官组织中淋巴细胞、浆细胞浸润程度密切相关，当激素治疗有效，免疫细胞浸润程度降低时，血清IgG4水平下降[17]。目前ICDC中对激素治疗效果的评价主要是依据影像学检查[18]。本研究结果显示，血清IgG4水平与胰腺CT影像学形态变化和胰腺外受累器官CT影像学形态变化趋势一致性较好，但胰腺与胰腺外受累器官CT影像学形态变化趋势一致性差，这说明血清IgG4水平变化符合胰腺和胰腺外受累器官CT影像学形态变化趋势，可以作为AIP及IgG4-RD疗效监测的指标。但胰腺与胰腺外受累器官CT影像学形态变化趋势并不完全一致，其可能原因有：①AIP胰腺与胰腺外受累器官的发病时间和病变程度常不平行；②当病情变化时受累器官的CT影像学形态变化相对缓慢，存在一定的滞后性。

已有文献报道，治疗前血清IgG4水平和激素治疗后血清IgG4水平未降与复发相关[19]。激素治疗1年、2年、3年总复发率分别为56%、76%和92%[20,21]。本研究31例AIP患者经激素治疗1年、2年、3年总复发率分别是30%、61%和84%，与文献报道相似，并且治疗前血清IgG4水平和激素治疗前后IgG4下降幅度与1年、2年、3年复发率和3年生存率显著相关。治疗前血清IgG4>8.0 g/L、治疗前后IgG4下降幅度<50%是AIP复发的危险因素和预后不良的标志。因为激素治疗前后IgG4水平下降程度代表了AIP患者对激素初次治疗的反应，所以其临床意义可能更大。对治疗前后IgG4水平下降幅度<50%者是否需要更改免疫调节治疗方案值得探讨。理论上，治疗结束时血清IgG4水平在一定程度上代表了治疗的彻底性，应该能间接预测复发和反映预后，但本研究未发现治疗结束时血清IgG4水平与1年、2年、3年复发率和3年生存率相关，其原因尚不清楚，可能与AIP患者常合并有多个胰腺外器官组织受累，病灶变化不同步有关。

综上所述，AIP患者血清IgG4水平与病情、疗效、复发和预后密切相关。动态监测血清IgG4水平变化，有助于AIP患者的病情观察、疗效监测、复发预测和预后判断，值得推广应用。但因本研究系回顾性研究，且样本量较少，收集的病例均是1型AIP患者，将来还需要大样本、多中心的前瞻性临床研究来进一步证实，并且还需要结合临床、病理学、影像学指标的联合检测来进一步提高判断效能和预测价值。