吡格列酮二甲双胍片与盐酸二甲双胍片对伴胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者的疗效对比

翟延珏，肖静文，韩少聪，张锦，史惠蓉

(郑州大学第一附属医院 妇科，河南 郑州 450001)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是以生殖障碍、内分泌异常、代谢紊乱和精神问题为特征的一组临床综合征[1]；主要表现为高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高雄激素血症、月经不调、肥胖、多毛、面部痤疮等[2]。其短期危害主要表现为排卵障碍性不孕症、不良孕产史、糖脂代谢异常；远期风险主要有心脑血管疾病、糖尿病、高血压病，其中最为严重的发展为子宫内膜癌[3-4]。而近年来的研究表明，胰岛素抵抗及高胰岛素血症为PCOS发生发展的重要病理生理基础，也是PCOS患者内分泌代谢紊乱的主要特征之一[5]。因此对于主要以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为主要表现的PCOS患者诊治中，提高胰岛素敏感性的药物逐渐成为PCOS治疗的一线用药。目前临床上应用较多的是双胍类和噻唑烷二酮类[6]。本研究旨在对比吡格列酮二甲双胍复合剂与二甲双胍片在治疗伴胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年3—12月于郑州大学第一附属医院妇科就诊的伴有胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征患者60例。PCOS的诊断标准依据参照2004年度发布修订的2003年鹿特丹会议制定标准：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素血症和(或)其临床症状；(3)卵巢多囊样改变(一侧或双侧卵巢2～9 mm的卵泡≥12个或卵巢体积≥10 mL)，以上3条符合2条，并排除以下：(1)其他高雄激素病因，先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤；(2)其他引起排卵障碍的疾病，高泌乳素血症、垂体或下丘脑性闭经、卵巢早衰、甲状腺功能异常等。根据治疗方式的不同，将纳入患者分为对照组和观察组，各30例，两组患者在年龄、身高、体质量、月经情况等资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究已通过郑州大学第一附属医院伦理委员会批准通过，且均获得入组患者知情并同意入组。

1.2 治疗方法 对照组服用盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)，每次0.5 g，每日2次；观察组服用吡格列酮二甲双胍片[杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20100180，每片含盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍(15 mg/500 mg)]，每次1片，每日2次。两组均连续服用3个月。

1.3 评价指标

1.3.1 性激素水平变化 于月经期第2～4天清晨采集静脉血，分别检测睾酮(testosterone，TESTO)、雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，FSH)及LH/FSH水平。

1.3.2 糖代谢水平变化 大多数年轻的伴有胰岛素抵抗的PCOS患者胰岛β细胞尚处于代偿期，糖耐量受损及糖尿病的发生率小于5%，因此实验室测定是判断胰岛素抵抗的重要指标。本次资料中胰岛素抵抗的评估选取空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)及空腹胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=FBG×FIN/22.5)，其诊断标准为：成年人FINS高于10 mIU·L-1，HOMA-IR高于1.66，青春期女性(15～18岁)FINS高于13.13 mIU·L-1，HOMA-IR高于2.69。因部分患有胰岛素抵抗患者合并超重或肥胖，并记录患者体质量指数(body mass index，BMI)变化。

2 结果

2.1 性激素水平 治疗前两组患者性激素TESTO、E2、LH、FSH及LH/FSH水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后观察组TESTO、E2、LH/FSH水平低于治疗前，FSH水平高于治疗前，差异有统计学意义(均P<0.05)；治疗后观察组TESTO水平低于对照组，FSH水平高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后性激素水平的变化比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05；TESTO—睾酮；E2—雌二醇；LH—黄体生成素；FSH—促卵泡生成素。

2.2 糖代谢水平 治疗前两组患者FBG、FINS、HOMA-IR、BMI比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后观察组FINS、HOMA-IR、BMI低于治疗前，差异有统计学意义(均P<0.05)；治疗后观察组FINS、HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)；治疗后对照组BMI低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后糖代谢水平、BMI的变化比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05；FBG—空腹血糖；FINS—空腹胰岛素；HOMA-IR—空腹胰岛素抵抗指数；BMI—体质量指数。

3 讨论

二甲双胍及吡格列酮分别从不同的机制及通路提高机体对胰岛素的敏感性。二甲双胍属降糖药物，主要机制为降糖，作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖原的产生；作用于外周组织(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原的合成，增加对葡萄糖的摄取和利用；作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高GLP-1水平；激活AMPK，改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。噻唑烷二酮类(吡格列酮)主要机制为增加胰岛素敏感性，以高选择性的激动过氧化物酶小生长因子活化受体，进而调节多种控制脂质代谢及糖代谢的相关胰岛素基因的转录，从而抑制外周细胞的胰岛素抵抗，改善代谢情况，继而发挥降糖作用；PPAR-γ属核转录因子，可直接激活涉及胰岛素敏感性的相关基因，还参与调控下游多种代谢相关基因的表达。

有研究表明，PCOS是一种多基因的常染色体显性遗传性疾病，其受遗传学和生活方式的影响较大，最主要的包括高雄激素血症及高胰岛素血症，进而引起PCOS的上述一系列临床表现。高雄激素血症和胰岛素抵抗之间相互影响，互为因果。PCOS患者因肌肉组织及脂肪组织中胰岛素信号缺陷而导致胰岛素抵抗，进而导致高胰岛素血症，促进雄激素分泌，而雄激素分泌增多又通过影响靶细胞对胰岛素的利用及脂肪代谢和体脂分布而再次加重胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗作为多囊卵巢综合征发病的主要环节，将导致患者糖代谢、脂代谢等异常，这些均可加速多囊卵巢综合征疾病的进展。二甲双胍和噻唑烷二酮类作为降糖的主要用药，从不同的机制提高胰岛素的敏感性，两者合用可以达到机制互补的作用，可覆盖更多靶器官，本研究结果显示，吡格列酮二甲双胍复合剂降低睾酮、胰岛素、胰岛素抵抗指数的效果优于单纯二甲双胍，二甲双胍可减轻体质量、改善多毛症状，可在助孕过程中使用；而吡格列酮具有改善血脂代谢、抗炎、保护血管内皮细胞功能等作用。但值得注意的是，因吡格列酮二甲双胍孕期应用的安全性尚缺少实验性证据，故对于有生育要求的女性，在应用吡格列酮期间需避孕，而在单纯二甲双胍应用时，对妊娠无明显影响[7]。