沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭的临床研究

姜一鸣，耿巍，张旗，田祥

慢性心力衰竭（CHF）是由任何结构性和功能性心脏疾病导致心室充盈和射血功能受损而引起的一组临床综合征[1]，是严重影响人类健康的主要疾病之一，其住院病死率高达4.1%[2]。目前认为，神经内分泌系统的过度激活在慢性心力衰竭的发病和预后方面具有重要意义，因此提出了能够改善预后的心衰治疗的“金三角”方案[3]，但即便如此，仍有50%的患者在确诊后5年内死亡。因此，开发更有效的新型药物迫在眉睫。沙库巴曲缬沙坦作为一种新型抗心力衰竭药物，是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），可在抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的同时，抑制脑啡肽酶催化降解内源性利钠肽[4]，进而扩张血管，降低心脏前后负荷，改善心室重构。2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》提出ARNI药物尽早使用可进一步改善心衰患者预后，但目前关于沙库巴曲缬沙坦临床应用的报道较少。本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦治疗CHF患者的临床效果，为临床治疗CHF提供理论指导，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年12月～2018年12月就诊于保定市第一中心医院心内科的98例慢性心力衰竭患者为研究对象。参照2014版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》为诊断标准。依据纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级标准评估本次治疗前后心衰患者心功能分级。采用随机数字表法将98例研究对象分为沙库巴曲缬沙坦组（观察组，n=47）和盐酸咪达普利组（对照组，n=51）。其中，观察组，男性34例，女性13例；年龄54～74岁，平均年龄（63.40±6.21）岁。对照组，男性37例，女性14例；年龄52～74岁，平均年龄（64.37±7.07）岁。两组基本资料相比差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合慢性心力衰竭诊断标准；②NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级；③血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平≥450 pg/ml；④同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：①既往有血管性水肿；②症状性低血压，收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③随机血清钾＞5.5 mmol/L；④肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；⑤心脏瓣膜病、心包疾病、限制性或肥厚梗阻性心肌病、急性心肌炎、肺源性心脏病及复杂先天性心脏病引起的慢性心力衰竭和可引起心力衰竭临床表现的非心脏疾病患者；⑥对血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、沙库巴曲缬沙坦等药物过敏者。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 方法观察组与对照组均予常规抗心力衰竭治疗，包括休息、限盐及采用利尿剂、强心药物、扩血管药物、β受体阻滞剂、螺内酯治疗等。观察组患者在常规抗心力衰竭治疗方案基础上给与沙库巴曲缬沙坦（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20170344），起始剂量为50 mg/次，2/d。根据患者耐受情况，本品剂量应每2至4周倍增一次，直至达到200 mg/次，2/d的目标维持剂量。如既往应用ACEI类药物，需停药 36 h进行药物洗脱后加用沙库巴曲缬沙坦。对照组在常规抗心力衰竭治疗方案基础上给与加用盐酸咪达普利（天津田边制药有限公司生产，国药准字H20030733），起始剂量为5～10 mg/次，1/d。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 评估指标及疗效评价标准两组患者分别于治疗前、开始治疗后1个月及持续治疗后6个月采空腹肘静脉血检测血浆NT-proBNP及血清高敏肌钙蛋白（hs-TnT）水平，行超声心动图检测左心室射血分数（LVEF）、左心房内径（LA）、左心室舒张末期内径（LVEDD），行6分钟步行实验（6-MWT）评价患者运动耐力。显效：心衰症状消失，心功能改善2级及以上；有效：临床症状有所减轻，心功能提升1级；无效：心功能无改善甚至加重，临床症状及体征无明显改善，加重甚至出现死亡。

1.4 统计方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；各组治疗前后的比较应用重复测量数据的方差分析（GLM-Repeated Measures），组间两两比较用LSD法。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较治疗前，观察组与对照组在年龄、性别比例、NYHA分级及原发病病因比例等方面比较，差异均没有统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 治疗前后心功能及血液相关指标比较治疗前，观察组和对照组在血浆NT-proBNP、血清hs-TnT、LVEF、LA、LVEDD、6-MWT等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

在治疗1个月时，两组患者LVEF、6-MWT均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者血浆NTproBNP、血清hs-TnT均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者间LA、LVEDD与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且两组间LA、LVEDD比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者基线资料比较

治疗6个月时，两组患者LVEF、6-MWT较治疗前及治疗1个月时均升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；血浆NTproBNP、血清hs-TnT、LA、LVEDD较治疗前及治疗1个月时均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前、后血相关指标及心功能指标情况（±s）

表2 两组患者治疗前、后血相关指标及心功能指标情况（±s）

注：NT-proBNP：N末端脑钠肽前体；LVEF：左室射血分数；LA：左心房内径；LVEDD：左心室舒张末期内径；6-MWT：6 min步行试验；hs-TnT：高敏肌钙蛋白T；与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗1个月时比较，bP＜0.05；与同时间段对照组比较，cP＜0.05

项目 对照组（n=51） 观察组（n=47） t值 P值NT-proBNP（pg/ml） 治疗前 6485.8±4988.66 6539.84±5364.29 0.052 0.959 1个月 4617.10±2778.99a 3403.94±2996.79ac -2.079 0.040 6个月 2647.96±1697.41ab 1821.97±1626.01abc -2.456 0.016 LVEF（%） 治疗前 37.07±8.72 36.37±6.57 -0.446 0.656 1个月 39.85±9.15a 43.33±7.04ac 2.093 0.039 6个月 42.47±9.74ab 46.32±7.32abc 2.194 0.031 LA（mm） 治疗前 41.80±4.70 42.26±6.08 0.422 0.674 1个月 41.77±4.71 42.23±6.05 0.423 0.673 6个月 39.25±4.81ab 37.00±5.89abc -2.075 0.041 LVEDD（mm） 治疗前 62.85±7.10 63.00±7.23 0.100 0.921 1个月 62.83±7.10 62.96±7.18 0.093 0.926 6个月 58.47±6.54ab 55.67±6.45abc -2.134 0.035 6-MWT（m） 治疗前 191.33±28.75 183.26±23.81 -1.508 0.135 1个月 279.78±36.67a 297.23±38.10ac 2.310 0.023 6个月 419.78±54.97ab 452.43±65.65abc 2.676 0.009 hs-TnT（pg/ml） 治疗前 338.36±427.93 333.00±253.26 -0.075 0.941 1个月 234.18±299.13a 139.04±127.45ac -2.076 0.042 6个月 130.20±170.52ab 75.82±65.86abc -2.113 0.038

2.3 两组患者治疗6个月时临床疗效比较观察组患者治疗6个月时的临床总有效率为93.62%，明显高于对照组74.51%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗后6个月的临床疗效比较（n，%）

2.4 不良反应发生情况比较治疗期间，对照组出现低血压3例，干咳4例，无头晕现象，不良反应发生率为13.73%；观察组患者有4例出现低血压，干咳1例，头晕1例，不良反应发生率为12.77%。两组患者出现的上述不良反应症状均较轻，经药物减量或停药1 d后均恢复正常，后继续药物治疗。两组均无高钾血症、肾功能不全、血管性水肿等出现。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应情况比较（n，%）

3 讨论

近年来，慢性心力衰竭的治疗由传统方式逐渐向降低心肌负荷、延缓心室重塑的“神经-内分泌”模式转变。盐酸咪达普利作为ACEI类药物的一种，具有选择性高、作用时间长、价格低廉的优点，进入人体后转换为活性产物咪达普利拉[5]，阻断血管紧张素（Ang）Ⅰ转换为AngⅡ，提高缓激肽水平，从而扩张血管，发挥减轻心脏负荷、改善心脏舒张功能的作用。沙库巴曲缬沙坦是一种盐复合物晶体，其中沙库巴曲作为一种前体药物，在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，抑制脑啡肽酶催化降解利钠肽[6]，故本品能同时调控利钠肽系统和RAAS系统，在抑制血管紧张素的同时，能够加强利钠肽水平升高带来的保护作用，其效果较任何单一成分治疗效果佳。

脑钠肽（BNP）与NT-proBNP同属于利钠肽家族成员，因患者血BNP水平易受实验药物影响[7]，难以应用BNP水平准确评价心功能情况[8]。相比，NT-proBNP作为无活性的前体物质，具有敏感性高、半衰期长的优点[9]，其在血液中的浓度不受实验药物影响，故本实验选用血浆NT-proBNP水平作为心力衰竭的诊断及治疗效果评估的重要指标。结果显示，应用沙库巴曲缬沙坦治疗后，血浆NT-proBNP较盐酸咪达普利组改善更显著。超声心动图作为评价心脏结构和功能最简便、易操作的检查手段，在临床上广泛应用。本试验结果显示，在治疗后1月时，观察组与对照组比较LA、LVEDD无明显差别，但在治疗后6月时，观察组LA、LVEDD、LVEF较对照组均有明显改善。6-MWT作为反映运动耐量的评价指标，具有耐受性好、可重复性强、简单安全的优点[10]。近年，美国心脏病学会和欧洲心脏病学会也分别将6-MWT作为心衰诊断和治疗指南中心功能评估的重要指标，认可其在CHF评估中的价值。本实验表明，应用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者，6-MWT较应用盐酸咪达普利患者改善更为明显。

肌钙蛋白是心肌损伤的标志物。有文献证实，慢性心衰患者经沙库巴曲缬沙坦治疗6月后，肌钙蛋白I水平较基线值下降47.05%，而对照组则保持稳定。为探讨血清肌钙蛋白水平是否可作为评价沙库巴曲缬沙坦治疗效果及预后的指标，本实验在用药前、后分别测定高敏肌钙蛋白T水平，结果显示，观察组高敏肌钙T蛋白水平较对照组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），为hs-TnT作为CHF患者治疗疗效及预后评估提供了新的证据。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦对于慢性心力衰竭患者改善心功能、提高运动耐力效果显著，疗效优于盐酸咪达普利，且具有良好的安全性。本研究的不足之处在于，此药物的临床应用尚不广泛，入选的病例数相对较少，未来需扩大样本量，延长随访时间，来开展更加严谨的临床随机对照试验进一步证实。