阿片类药物治疗骨关节炎安全性的Meta分析▲

冉金伟 杨 婧 喻绍顶 刘绍凡 陈 愉

(重庆市中医院骨科，重庆市 400021，电子邮箱：ranjinwei147@sina.com)

骨关节炎是一种渐进性、退行性的滑膜关节疾病，具有关节间隙狭窄、滑膜炎症伴关节边缘骨质增生等特征[1-2]。骨关节炎常伴有关节疼痛、肿胀、功能损害，影响患者日常生活，是老年人疼痛和身体残疾的主要病因之一[3]。近年国内外流行病学调查表明，60岁以上人群骨关节炎的患病率达50%，75岁以上老年人的患病率更是高达80%，随着全球社会老龄化程度的日益加深，骨关节炎的患者数量也在逐年攀升。骨关节炎反复发作，迁延难愈，需要长期治疗，在严重影响患者生活质量的同时，给患者带来了巨大的经济负担[4]。目前临床上大多采用药物或物理方法治疗骨关节炎，其中药物治疗作为一线治疗方案被广泛应用于临床，以减轻患者的临床症状、延缓关节损害、提高生活质量。常见的骨关节炎口服治疗药物主要包含非甾体消炎药和阿片类药物两大类。阿片类药物通过兴奋骨关节滑膜组织周围存在的阿片样受体，抑制去甲肾上腺素重摄取作用，从而达到强效镇痛的效果[5]。阿片类药物被大量应用于骨关节炎的治疗，特别是对于疼痛严重或其他镇痛药物治疗无效的患者，其具有较好的疗效，但大量的临床研究对阿片类药物治疗骨关节炎的安全性和有效性提出了质疑[6]。鉴于阿片类药物的成瘾风险和服用期间的明显副作用，临床上将阿片类药物用于治疗骨关节炎所致的慢性疼痛仍然存在较大争议。虽然近年来阿片类药物治疗的用药安全逐渐受到广泛关注，但是大多数研究仍然存在样本量较小、发表偏倚较大等缺点，所得结论的证据强度不高。本研究采用系统评价的方法，评估阿片类药物治疗骨关节炎的安全性，以期为临床使用阿片类药物治疗骨关节炎提供更可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机系统检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline、National and International Trial Registers、知网、万方等数据库，检索时间范围为建库至2019年7月。中文检索关键词主要为骨关节炎、关节炎、阿片类、阿片类药物、随机对照试验；英文检索关键词主要为osteoarthritis、OA、opioids、randomized controlled trial。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)； (2)研究对象为诊断明确的膝关节或髋关节骨关节炎患者；(3)干预措施：试验组采用口服阿片类药物(曲马朵、氢吗啡酮、羟考酮)治疗，对照组采用口服安慰剂治疗。排除标准：(1)包括体内外实验在内的基础研究、综述、会议摘要、病例报告等；(2)重复发表的文献；(3)非临床RCT，或数据不全、结果不客观、有较大偏倚的研究。

1.3 文献筛选与数据提取 由两名评审员严格按照文献的纳入及排除标准独立进行文献筛选，并制作同质化表格对相关数据进行提取，如出现意见分歧，由第3名评审员参与讨论后得出最终结论。文献中提取的数据主要包括：(1)文献的一般资料，包括标题、作者、发表时间；(2)研究特征，包括样本量、患者特征、试验组和对照组的干预措施、阿片类药物种类与使用剂量、用药时间；(3)主要观察指标，包括阿片类相关药物不良反应事件种类及数量。

1.4 纳入文献质量评价 本研究采用Cochrane 风险偏倚评估工具，从随机序列生成、分配隐藏、是否对结果评估者实施盲法、结果数据的完整性、选择性结果报道、其他偏倚风险6个方面，对纳入文献的方法学质量进行评价，分为低偏倚风险，偏倚风险未知和高偏倚风险3个维度。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.3软件和Stata 14.0软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk,RR)或比值比(odd ratio,OR)表示，连续性变量采用均数差(mean deviation,MD)及其95%CI进行描述。研究间的异质性检验采用I2检验，当I2<50%时视作同类研究间异质性低，采用固定效应模型分析；当I2≥50%时视为研究之间异质性高，需采用随机效应模型控制混杂因素，或亚组分析确定异质性来源，排除高异质性的研究。采用漏斗图评价纳入研究的发表偏倚。Meta分析中以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出相关文献2 279篇，剔除重复文献908篇，阅读标题、摘要、全文后按照前文所述的纳入和排除标准进行筛选，排除1 361篇文献，最终纳入10篇符合标准的文献[7-16]。

2.2 纳入文献的基本特征 所有纳入文献均为临床RCT，发表时间为2004～2018年，所有文献均报告了样本量、患者年龄及性别、阿片类药物相关副作用的类型。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1

注：文献[16]的年龄以平均年龄表示，其余研究以(x±s)表示。

2.3 纳入文献质量评价 所有纳入文献均描述试验采用了分配隐藏法、对结局评价者实施盲法且数据结果均较为完善；7个RCT采用了包括使用信封在内的各种随机分配方法以降低选择性偏倚评估的风险；仅4个RCT具有潜在的选择性报道的偏倚风险。因此，纳入文献的偏倚风险较低，可信度高。纳入的10篇文献的偏倚特征及其分布情况见图1及图2。漏斗图分析结果显示不存在文献发表偏倚。

图1 纳入文献偏倚风险总结

注：“+”表示低偏倚风险；“？”表示偏倚风险未知。

图2 纳入文献风险偏倚条形图

2.4 阿片类药物治疗骨关节炎安全性的Meta分析

2.4.1 胃肠道相关不良反应：共8篇文献[7-10,12-13,15-16]分析了胃肠道相关不良反应。其中8篇文献[7-10,12-13,15-16]均描述了恶心发生情况，各研究间异质性低(I2=28%,P=0.20)，采用固定效应模型分析，结果显示，试验组恶心发生率高于对照组[RR=3.64(95%CI：3.05～4.36),P<0.001]，见图3。7篇文献[7,9-10,12-13,15-16]描述了呕吐发生情况，各研究间异质性低(I2=38%,P=0.14)，采用固定效应模型分析，结果显示，试验组呕吐发生率高于对照组[RR=4.72 (95%CI:3.34～6.68),P<0.001]，见图4。8篇文献[7-10,12-13,15-16]均描述了便秘发生情况，各研究间异质性低(I2=0,P=0.69)，采用固定效应模型分析，结果显示，试验组便秘发生率高于对照组[RR=3.98(95%CI:3.29～4.82),P<0.001]，见图5。4篇文献[7,9-10,12]描述了腹泻发生情况，各研究间异质性低(I2=24%,P=0.27)，采用固定效应模型分析，结果显示，两组腹泻发生率差异无统计学意义[RR=1.17 (95%CI:0.81～1.68),P=0.40]，见图6。

图3 两组恶心发生率的Meta分析

图4 两组呕吐发生率的Meta分析

图5 两组便秘发生率的Meta分析

图6 两组腹泻发生率的Meta分析

2.4.2 神经系统相关不良反应：10篇文献[7-16]均分析了神经系统相关不良反应。其中7篇文献[7,9-10,12-13,15-16]描述了头痛发生情况，各研究间异质性低(I2=5%，P=0.39)，采用固定效应模型分析，结果显示，两组头痛发生率差异无统计学意义[RR=1.09(95%CI：0.92～1.30),P=0.32]，见图7。共9篇文献[7-10,12-16]描述了眩晕发生情况，各研究间异质性低(I2=1%，P=0.43)，采用固定效应模型分析，结果显示，试验组眩晕的发生率高于对照组[RR=3.25(95%CI:2.60～4.06),P<0.001]，见图8。共9篇文献[7-13,15-16]描述了嗜睡发生情况，各研究间异质性低(I2=21%，P=0.26)，采用固定效应模型分析，结果显示，试验组嗜睡的发生率高于对照组[RR=4.05(95%CI：3.08～5.33),P<0.001]，见图9。

图7 两组头痛发生率的Meta分析

图8 两组眩晕发生率的Meta分析

图9 两组嗜睡发生率的Meta分析

2.4.3 皮肤相关不良反应：7篇文献[7,9-10,13-16]分析了皮肤相关不良反应，各研究间异质性低(I2=0，P=0.78)，采用固定效应模式分析，结果显示，试验组皮肤瘙痒的发生率高于对照组[RR=6.97(95%CI：4.47～10.87),P<0.001]，见图10。

图10 两组皮肤瘙痒发生率的Meta分析

2.4.4 中断治疗情况：4篇文献[11,14-16]分析了中断治疗情况，各研究间异质性低(I2=43，P=0.15)，采用固定效应模型分析，结果显示，因不能耐受药物相关副反应而中断治疗的人数多于对照组[RR=17.02(95%CI：8.36～34.64),P<0.001]，见图11。

图11 两组中断治疗率的Meta分析

3 讨 论

骨关节炎是一类发病率高的退行性关节病变，好发于老年人，尤其是以膝关节炎和髋关节炎最为多见[17]。骨关节炎的主要病因是关节软骨细胞功能的减退，关节软骨受到破坏，软骨下骨增厚，病理性骨质增生[18]。临床上患者多表现为受累关节的红肿热痛和关节功能障碍，镇痛是骨关节炎治疗的首要目的，而阿片类药物作为临床上常见的强效镇痛剂被大量应用于骨关节炎的治疗。

阿片类止痛药是从阿片(即罂粟)中提取的生物碱及其体内外衍生物，其主要通过兴奋中枢神经系统的μ阿片受体，抑制去甲肾上腺素重摄取而产生镇痛的效果[5]。目前临床上阿片类药物主要包括吗啡、曲马朵、羟考酮、哌替啶等，多用于中重度的疼痛治疗以起到缓解症状，提升患者生活质量的作用。阿片类药物的使用是一把双刃剑，如何尽可能地低剂量使用该类药物，在达到满意镇痛效果的同时减少或避免不良反应的发生，一直是临床上亟待解决的一大难题。阿片类药物最常见的不良反应包括胃肠道反应(如恶心、呕吐、便秘)和神经系统不良反应(如嗜睡、眩晕、过度镇静)，此外，也可能导致胆绞痛、尿潴留、神经系统毒性作用、呼吸抑制等[19-20]。由于药物的成瘾性、口服用药以及局部用药的安全问题，阿片类药物在骨关节炎治疗中的应用，仍然存在着较大的争议[21-22]。

本研究纳入了10篇RCT进行Meta分析，结果显示，与对照组比较，试验组胃肠道不良反应(恶心、呕吐、便秘)、中枢神经系统不良事件(眩晕、嗜睡)、皮肤相关不良反应的发生率均升高(均P<0.05)，且因药物不良反应导致不能耐受而中断治疗的人数增多(P<0.05)。本研究得出的阿片类药物治疗骨关节炎的用药风险水平，与其他学者[23-24]针对口服阿片类药物治疗膝关节和髋关节骨关节炎的Meta分析结果相似。分析纳入文献发现，临床上使用曲马朵治疗骨关节炎的用量多在100～400 mg/d之间，羟考酮的用量多为10～40 mg/次(3次/d) ,部分研究表明药物相关不良反应的发生率及种类随用药剂量的增加而呈不同程度的升高。

目前阿片类药物用于骨关节炎的治疗并没有明确的权威性指南，临床上建议该类药物仅适用于膝关节、髋关节在内的关节炎，以及使用非甾体消炎药或其他治疗手段无效的患者，老年人及免疫力低下的患者需慎用该类药物[25-26]。为了最大限度地提高阿片类药物的疗效，降低用药风险。欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学会建议，阿片类药物仅用于其他药物及手术治疗无效或疗效有限的严重骨关节炎患者的镇痛治疗，弱阿片类药物短期应用可在最大程度上避免相关用药风险[27]。鉴于阿片类药物使用时存在无法避免的副作用和潜在的成瘾风险，有学者推荐曲马朵治疗骨关节炎的药物剂量为200 mg/次、1次/d，连用7 d，绝大多数患者可在保证用药安全的同时取得较好的治疗效果[28]。

综上所述，与口服安慰剂患者相比，口服阿片类药物可增加关节炎患者的胃肠道、神经系统和皮肤相关的不良反应发生风险。阿片类药物用于治疗骨关节炎存在着不可忽视的安全性和耐受性问题，建议临床上谨慎使用阿片类药物治疗骨关节炎。本研究仍有以下不足：(1)并非所有的研究均提供了适合纳入Meta分析的数据；(2)部分研究缺乏关于不良事件报告的细节描述，且不良事件命名存在差异；(3)部分研究用药的持续时间较短，如2～4周，可能会对Meta分析结果产生影响。今后仍需更多的大型多中心的RCT对阿片类药物治疗骨关节炎的疗效与安全性进行探讨。