自身免疫性肝炎患儿临床特点与预后

赵梦 陈明 王丽 胡孙裔

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)属肝脏慢性进展性炎症，病程往往呈慢性波动，成年女性多见，儿童少发，临床缺乏典型症状，以肝组织学呈界面性肝炎、高免疫球蛋白G、肝功能异常等为主要临床特征，部分患者病情可发展为肝硬化甚至肝衰竭[1-3]。按自身抗体类型可将该病分为AIH-1型和AIH-2型，二者起病方式、发病年龄存在一定差别；而临床诊断多参考国际自身免疫性肝病小组制定的AIH评分系统，但该系统按成人发病特征而设计，对患儿的实用性欠佳[4]。目前该病多行激素、硫唑嘌呤等治疗，3年内可达临床组织学缓解目的，但多数患者停药困难，往往需终身治疗[5]。现阶段临床研究多侧重于成人患者，关于儿童患者临床特点与预后的报道较少，本研究回顾性分析了138例AIH患儿的临床特点和治疗预后情况，为临床诊治提供参考。

资料与方法

一、 一般资料

2016年8月至2019年8月襄阳市中心医院收治的AIH患儿138例，男57例，女81例，年龄2～17岁，平均(9.5±2.5)岁。纳入标准：①参照《自身免疫性肝病诊断和治疗指南》[6]确诊；②年龄≥2岁，初次诊断、首次治疗者；③既往无肝毒性药物服用史；④临床资料完整。排除标准：①伴肺、脑及血液、消化系统等原发性疾病；②酒精性、药物性、遗传代谢性肝病等所致肝功能异常的特定肝病者；③肿瘤性疾病及其他感染性疾病；④血细胞<2.5×109/L。

二、 方法

采集患儿一般资料，包括诊断方式、临床分型、起病方式、临床表现等，分析临床治疗及预后。纤维化分期、炎症分级、临床疗效、复发均参考文献[2]。完全缓解：症状消失，肝组织学改善，或实验室指标(如胆红素等)恢复正常；部分缓解：临床症状及实验室相应指标改善明显；复发：生化指标明显缓解后转氨酶再次异常上升。

三、 统计学方法

结 果

一、 临床一般资料

138例患儿中，起病至确诊时间为12 d～90个月，平均(20.5±5.5)个月；96例依据IAIHG简化诊断评分系统确诊，39例根据IAIHG综合诊断评分系统确诊，3例按病理及治疗效果确诊。临床分型：AIH-1型96例，AIH-2型42例。起病方式：暴发性肝衰竭6例，急性病毒性肝炎类似表现51例，转氨酶升高39例，隐匿性发作(轻度黄疸等症状持续>6个月)27例，伴肝硬化和门脉高压15例。临床表现：发热6例(4.35%)，恶心、乏力12例(8.70%)，转氨酶异常39例(28.26%)，黄疸81例(58.70%)。影像学示肝硬化60例(43.48%)，急或亚急性肝衰竭各3例(2.17%)，慢性肝衰竭3例(2.17%)。AIH-1型者合并症：炎症性肠病6例(4.35%)，原发性硬化性胆管炎9例(6.52%)，系统性红斑狼疮3例(2.17%)，原发性胆汁性胆管炎3例(2.17%)。入院时所有患儿均有肝功能异常，AIH-1型者γ球蛋白、免疫球蛋白G显著高于AIH-2型者(P<0.05)，见表1。

二、肝组织病理结果

117例行肝活组织检查，结果显示界面性肝炎108例(92.31%)，玫瑰花结9例(7.69%)，浆细胞或淋巴细胞浸润69例(58.97%)；融合灶状坏死或桥接坏死42例(35.90%)，肝细胞点灶状坏死72例(61.54%)，假小叶形成36例(30.77%)，伴原发性胆汁性胆管炎3例(2.56%)，伴原发性硬化性胆管炎9例(7.69%)。肝脏炎症分级G≥3级占56.41%(66/117)，纤维化分期S≥3级占66.67%(78/117)。其中AIH-1型者肝脏炎症分级G≥3级、纤维化分期S≥3级分别占61.54%(48/78)、69.23%(54/78)，AIH-2型者分别占46.15%(18/39)、61.54%(24/39)，差异无统计学意义(χ2=2.503、0.692，均P>0.05)。24例于治疗前后予以肝穿刺术，其中3例肝脏炎症与纤维化均无明显改善，18例均明显减轻，3例前者减轻但后者无明显改善。

表1 AIH-1型和AIH-2型患儿生化指标比较

三、治疗及预后

120例行糖皮质激素规范治疗，总疗程2～125个月。其中93例单纯激素治疗，泼尼松龙(北京紫竹药业)1.5～2.0 mg/kg，总量低于60 mg/d，根据病情适当加用保肝药(如甘草酸苷类、熊去氧胆酸等)。72例(77.42%)完全缓解，21例(22.58%)部分缓解；33例完全缓解后激素减量期有肝功能反跳现象出现，激素调整后正常。27例硫唑嘌呤联合激素治疗，激素治疗同上，硫唑嘌呤(国药准字H33020153，浙江奥托康制药)0.5 mg/(kg·d)，按病情变化可加至2.0～2.5 mg/(kg·d)。15例完全缓解，9例部分缓解，3例无效自行出院，其中9例完全缓解后有肝功波动现象出现。18例未行激素治疗，其中6例(33.33%)因患儿年幼未用，9例家属拒绝，仅行复方甘草酸苷治疗改善肝功能；未接受治疗有3例，因出现肝性脑病伴急性肝衰竭而转院，最终失访。

120例患儿中，87例(72.50%)完全缓解，30例(25.00%)部分缓解，3例(2.50%)无应答。完全缓解后激素减量期45例(51.72%)复发，其中3例自行停药后复发因肝衰竭自行出院失访，27例多次复发。AIH-1型单用激素、硫唑嘌呤联合激素者完全缓解率分别为76.19%(48/63)、33.33%(6/18)，AIH-2型者分别为80.00%(24/30)、100.00%(9/9)，差异无统计学意义(χ2=0.169、0.595，均P>0.05)。AIH-1型、AIH-2型者复发率分别为50.00%(27/54)、54.55%(18/33)，差异无统计学意义(χ2=0.170，P=0.681)。所有患儿中有3例失访，其余随访0.3～10.5年，中位随访3.4年。

讨 论

全球范围内AIH均有发病，患病率地域、种族差异明显，国外报道儿童AIH年发病率为0.23/10万，其中AIH-1型占2/3以上，AIH-2型发病相对较早，6月龄亦可发病[7]。本研究发现，138例患儿中2岁为最小发病年龄，AIH-1型占69.57%，与上述研究有一定偏差，可能与样本量大小有关。目前临床已证实AIH发病方式包括隐匿性发作、类似急性病毒性肝炎样表现等，而本研究中多见于急性发病，但何种临床类型发病更早、病情进展更快尚需今后论证。本研究发现，AIH-1型者γ球蛋白、免疫球蛋白G明显高于AIH-2型者，与既往报道[8]相似，但二者治疗预后方面并无显著变化。

目前儿童AIH诊断标准仍参考成人，包括IAIHG综合诊断评分系统、IAIHG简化诊断评分系统，但上述评分系统并非完全适合青少年，可能存在漏诊[9]。本研究中，96例参考IAIHG简化诊断评分系统确诊，39例参考IAIHG综合诊断评分系统确诊，3例按病理及治疗效果确诊，证实了上述观点。最新AIH诊断标准指出，疑似免疫球蛋白G正常或自身抗体呈阴性的患儿建议予以肝活检确诊，其典型病理学表现为界面性炎症、玫瑰花结、淋巴细胞或浆细胞浸润，与本研究结果相符[10]。AIH发作期或急性期，与浆细胞大量浸润或界面性肝炎比较，全小叶性肝炎更具诊断意义[11]。本研究中，未发现全小叶性肝炎，可能与患儿病情稳定后接受肝穿刺术有关；而42例见桥接坏死或融合灶状坏死，炎症程度较发作期缓解，但纤维化表现更为严重。另外，本研究中，肝脏病理提示肝脏炎症分级G≥3级占56.41%、纤维化分期S≥3级占66.67%，证实患儿病变程度较重，均属进展期肝病。

目前AIH多采取糖皮质激素规范治疗，泼尼松龙为常用药物，单用泼尼松龙2个月后大部分患者转氨酶水平可下降80%[12]。而硫唑嘌呤属类固醇备选方案，单纯类固醇治疗转氨酶未下降或伴严重类固醇不良反应时加用，因其存在肝毒性，故不建议硫唑嘌呤与类固醇起始联合治疗[13-14]。有报道发现，儿童AIH治疗10年生存率>90%，但停药困难，药物不良反应明显[15]。本研究中，120例接受糖皮质激素规范治疗，完全缓解率为72.50%，提示糖皮质激素规范治疗儿童AIH疗效可靠。而24例患儿治疗前后均接受肝穿刺术，18例肝脏炎症与纤维化明显减轻，进一步证实糖皮质激素规范治疗效果可靠。但患儿完全缓解后停药困难，约50%的患儿易复发，需增加硫唑嘌呤或激素用量，延长治疗时间[16]。本研究中，完全缓解后激素减量期复发率为51.72%，与上述报道相符。此外，患儿长期应用激素可能影响代谢及生长发育，如骨质疏松、白内障，临床应引起足够重视。目前针

对难治性AIH，临床建议二线治疗用药首选吗替麦考酚酯或英夫利昔单抗等。本研究中，仅3例属难治性AIH，由于患儿病情进展迅速，故尚未采用二线药物治疗。

综上，儿童AIH临床表现复杂，AIH-1型多见，病情进展迅速，临床多行激素单用或联合硫唑嘌呤治疗，但往往需长期治疗，且易复发。本文属回顾性分析，样本量偏小，未探讨儿童AIH易感基因及自身抗体，今后需深入研究。