新型冠状病毒肺炎肝损伤的主要原因与临床特点

幸鹭 邢枫 刘成海

2019年底爆发的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)所致，截止2020年3月18日24时全球累计确诊病例191 121例，国内累计81 116例，累计死亡率7 807例[1]。因其极高传染性引发全世界警惕。

随着对COVID-19的观察研究深入，逐渐认识到该新发传染病不仅损害肺脏，也可导致心、肝与胃肠等多器官损伤[2]。由于患者多接受不同药物治疗，而肝脏是药物的主要代谢器官，这些患者出现肝损伤的原因是什么？是病毒或机体炎症对肝脏的损害，抑或药物的不良反应？有什么临床特点？对新冠肺炎病情有何影响？本文围绕这些问题做一文献综述，以期提高对COVID-19肝损伤的认识。

一、COVID-19肝损伤特点(表1)

(一)COVID-19患者出现肝损伤较普遍且程度轻，对预后影响小 武汉金银潭医院报道[4]的99例患者中43例肝功能异常，上海公共卫生中心也发现，其治疗的患者中近50.7%发生肝功能异常[6]，可见COVID-19患者出现肝功能异常较为普遍。由表1可知，COVID-19肝损伤程度很轻，主要以ALT、AST、TBil升高为主。目前仅1例报道[4]发生严重肝损伤(ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L)，且并未造成肝衰竭等严重结局，且轻症患者通常可以逆转，无需治疗[13]，较其他并发症如ARDS等对疾病本身影响小。

(二)COVID-19肝损伤呈重症化分布 据目前临床研究发现，COVID-19相关肝损伤的临床特点成重症化分布，重症患者的肝损伤较轻症更普遍[13]。Huang等[3]率先发现COVID-19呈重症化趋势(ICU患者的肝损伤比非ICU严重)，一系列临床研究均佐证之[8-12]，钟南山团队[7]多中心回顾性研究中也发现重症患者的肝损伤比率高于非重症。

(三)基础疾病是COVID-19患者发生肝损伤的风险因素 表1研究显示[3-12]，伴有基础疾病(糖尿病、高血压、心血管疾病等)的COVID-19患者更容易发生肝损伤，且易重症化。肝功能异常对重症-危重症可能有一定的预测性，可结合其他指标建模，进一步研究。但从目前资料看肝功能损伤较轻，与预后相关性不大。

目前研究存在的不足：肝功能资料多为发病时采集，住院期间随访的数据少；对胆管损伤相关的碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)的关注较少；心肌损伤亦可引起AST、LDH升高，与肝功能损伤引起的AST升高较难区分。另外需要注意的是，人群脂肪肝的比例较高，可能存在部分患者基线(COVID-19发病前)肝功能异常，宜将饮酒史、BMI、腰围、血糖、血脂、血压、胰岛素抵抗等代谢指标纳入考察。我们所担心的有肝病基础(病毒性肝炎、脂肪肝等)的COVID-19患者是否更易发生肝损伤流行病学支持证据不足，与当前所研究样本量较少可能相关，需要更大样本量研究支持。

二、COVID-19肝损伤肝脏病理

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》(简称《方案七》)[7]中添加了肝组织病理结果显示“肝脏体积增大，呈暗红色，肝细胞变性，灶性坏死伴中性粒细胞浸润；肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成；胆囊高度充盈”。病理描述无显著特异性，可能与右心功能不全及凝血功能障碍相关。Xu等[14]通过死亡患者的尸检肝脏病理组织表现，主要是“中度微泡型脂肪变性；轻度小叶和汇管区炎症”，怀疑这种病理损伤可能是由SARS-CoV-2感染或药物性肝损伤(DILI)引起的。

三、COVID-19肝损伤可能原因

目前可能原因主要集中在：疾病直接作用(病毒感染或SIRS、缺血缺氧)、间接作用(DILI或药物诱发既有肝病加重)。

(一)COVID-19疾病本身相关

1．直接损伤

目前中山医院团队[15]已研究证实，胆管上皮细胞可特异性表达血管紧张素转换酶(ACE2)，其认为肝脏胆管细胞同样容易被SARS-CoV-2感染，引发热议。

该研究发现，胆管细胞ACE2的表达量(59.7%)是肝细胞(2.6%)的20倍，与Ⅱ型肺泡细胞相当。因胆管细胞与肝脏免疫密切相关，认为SARS-CoV-2病毒不仅直接攻击胆管导致肝损伤，还可能影响肝脏免疫功能。若病毒直接攻击胆管导致肝损伤，理论上应出现ALP升高为主的胆汁淤积性肝损伤，但目前临床报道多以ALT、AST升高为主，对胆管损伤相关的ALP、GGT资料关注及纳入较少，上述研究是否与临床资料相符，以目前结果尚无法准确判断，但美国第1例COVID-19患者病程中ALP逐渐升高[16]。同时，鲁凤民等[57]在小鼠急性肝损伤模型中得到进一步证实，并认为胆管上皮细胞来源的肝实质细胞代偿性增生，会导致病毒受体ACE2在肝组织中表达上调，是COVID-19感染肝组织损伤的可能机制。

表1 COVID-19相关临床研究及用药情况

ALT: 丙氨酸氨基转移酶；AST: 天冬氨酸氨基转移酶；TBil：总胆红素；Alb：血清白蛋白；CRRT：持续肾脏替代治疗；ECMO：体外膜肺氧合；ARDS：急性呼吸窘迫综合征

2．间接损伤

(1)全身炎性反应[17]：COVID-19患者早期并不凶险，后期会突然恶化，SARS-CoV-2与SARS病毒感染类似，会引起炎性细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome，CSS)，快速进入多器官衰竭状态，即全身炎症反应综合征(SIRS)，认为这可能是导致COVID-19相关肝损伤的主要机制之一。可能与SARS-CoV-2病毒感染激活机体过度免疫反应，诱发T淋巴细胞耗竭和巨噬细胞活化，并释放大量炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)等，引发“炎性风暴”[18]，CSS发生后会导致肺脏、肝脏、心肌、肾脏等多器官损伤。

(2)缺血缺氧及缺血再灌注损伤：胡利琳等[2]提到重症患者并发症引发的休克、低氧状态会导致肝脏缺血缺氧，组织器官缺血后再灌注，加重肝功能障碍和结构损伤。肝缺血缺氧再灌注损伤是肝损伤的重要原因之一，造成其肝损伤可能原因[19]：①生成高活性的反应性氧中间产物-过氧化物和羟基物，与体内NO反应产生毒性，损伤肝脏；②激活库普佛细胞、星状细胞，释放炎性介质如白三烯、白介素1(IL-1)等，造成SIRS，从而诱发肝损伤。

(二)COVID-19疾病治疗药物相关

1．药物性肝损伤

(1)西药相关DILI

COVID-19的治疗目前尚没有特效药，针对靶受体ACE2的药物在临床试验阶段，综合临床研究(表1)及《方案七》所知，西医主要的治疗手段为抗病毒治疗、经验性抗生素使用、抗真菌药物治疗，α-干扰素雾化吸入、糖皮质激素使用等。治疗方案存在DILI风险，故COVID-19治疗药物使用安全性应引起足够重视。

①抗病毒药物

洛匹那韦/利托那韦，目前作为治疗COVID-19试用药物应用，最新《方案七》[7]中提到需警惕洛匹那韦/利托那韦的肝损伤风险，研究报道伴基础性肝病患者使用该药物可导致DILI，或诱发肝功能失代偿[20]。上海某临床观察，入院后新发肝损伤患者洛匹那韦/利托那韦的使用率(56.1%)明显高于肝功能正常患者(25%)，提示该药的使用可能导致一定程度的肝损伤[6]，其中LDH、AST、ALT、GGT、TBil、ALP升高的发生率分别为35.1%、21.6%、18.2%、17.6%、6.1%，其中入院前肝功能正常但住院期间出现肝功能异常者有22例。值得注意的是，入院后使用洛匹那韦/利托那韦出现肝功能异常可延长COVID-19的住院时间。

利巴韦林是广谱核苷类抗病毒药物，2006年国家食药局就提出了其安全性问题，有致突变和胚胎毒性。国外Dyson等[21]观察到2例失代偿期丙型肝炎肝硬化患者使用利巴韦林后出现明显药物肝毒性反应，考虑可能是未知药物相互作用导致。国内也有1例服用利巴韦林出现大疱性表皮松解坏死型药疹以及DILI的报道[22]。提示有基础肝病(特别是失代偿期) 患者在接受利巴韦林治疗时，需密切检测，若出现肝功能异常，应及时停用。

雾化吸入α-干扰素是推荐使用治疗方案。临床发现α-干扰素对于有基础肝病特别是肝硬化失代偿期患者可发生严重不良反应，且导致病情恶化，注射使用干扰素可导致肝功能(ALT、AST)轻度或中度升高[23]，故有基础肝病患者尤其是肝硬化患者宜谨慎使用α-干扰素。

磷酸氯喹是由抗疟药奎宁优化结构改造的经典抗疟药物，2003年即用于SARS的治疗，可有效预防和阻滞SARS病毒复制，此次《方案七》纳入磷酸氯喹供临床治疗选择，罗敏等[24]基于美国食药监局(FDA)不良事件报告系统数据挖掘磷酸氯喹的药品不良反应(ADR)信号，为临床安全合理用药提供参考，其发现肝胆系统疾病ADR报道21例(1.15%)，其中肝肿大5例(0.27%)、肝衰竭3例(0.16%)，虽在ADR报道所占比例较低，仍需警惕其风险性。

②抗菌药

综上(表1)可知，一部分COVID-19患者会经验性使用抗菌药治疗，而抗菌药是造成DILI主要原因之一，特别是在西方国家[25]，最常见的是阿莫西林-克拉维酸钾复合制剂(11.3%)等，会引发特异质型DILI的急性肝衰竭-。

③抗真菌药物

抗真菌药物也是引起DILI的常见原因，约占DILI的3%[26]，少数报道发现抗真菌药物出现迟发性肝毒性(可能存在剂量依赖性和累积效应)，不同唑类药物使用再激发DILI,出现交叉毒性及遗传易感性[27]。

④糖皮质激素

糖皮质激素在临床适用于部分肝病患者，如自身免疫性肝病、部分DILI等。其通过抑制免疫反应减少肝损伤发生，但对于病毒性肝炎患者，可诱发肝炎活动[28]；另有观察发现泼尼松治疗重度DILI安全无益，若每日剂量>40 mg甚至有害[29]，且在肝衰竭终末期不建议使用糖皮质激素，会加速病情导致恶化[30]。因此，对有基础肝病患者亦需谨慎使用糖皮质激素。

⑤其他药物

对于无症状COVID-19患者的肝损伤也是我们的关注对象，翁建平等[31]报道了1例50岁无症状COVD-19女性患者对其治疗可能无效，反而出现轻微肝损伤。提出了无症状或症状轻微患者，隔离或密切观察可能风险更小。另疾病初期，类似感冒或流感症状，易误认为感冒，需注意服用含对乙酰氨基酚(APAP)、亦或是非甾体抗炎药物所引起的DILI[32]。

(2)中草药相关肝损伤(HILI)

此次抗疫中医药扮演重要角色，由于目前国际对HILI越来越重视，在治疗COVID-19患者时应警惕其发生，根据第7版方案及各省的中西诊疗指南中中草药分析总结，共计157味中草药，大多药物内服无毒，具有可疑肝毒性的药物比率极低，主要是细辛、半夏、炮附片、苍术等(表2)。

(三)药物诱发既有肝病活动或加重 慢性肝病(脂肪肝、病毒性肝炎等)患者本身存在肝组织结构与功能的破坏与障碍，若使用对肝脏有毒副作用的药物，无论患者在肝病的静止期或活动期，均有肝损伤程度加重可能，甚至诱发重型肝炎、肝衰竭[35]。报道发现[8]，浙江7所医院共62例COVID-19，有11%患者存在肝病基础，所以不能忽视有基础肝病的COVID-19患者。此类患者应避免肝毒性药物的长期、大剂量使用，定期观察肝功能。

表2 有可疑肝毒性COVID-19相关治疗中药[34]

四、小结

目前对COVID-19肝损伤认识有限，临床及病理特征、发病机制仍待进一步研究；从目前现有资料来看，COVID-19相关肝损伤是治疗的次要矛盾，并非COVID-19主要累及器官；但我们在救治过程中仍需要注意基础疾病的筛查，合理用药，中医药的使用需注意辨证论治，同时要监测肝功能。我们需要警惕COVID-19患者的肝损伤的重症化，特别是伴有基础疾病的患者以及无症状的COVID患者，避免次要矛盾转化为主要矛盾。总之对于COVID-19患者，在积极治疗原发病的基础上，需注意识别可能并发的肝损伤，后者亦有可能提示病情重症化，需合理用药，对于中药的使用也需注意部分药物的肝毒性。