宽切缘肝切除术改善自发破裂性肝细胞癌的预后

陈永其，李国霞，盛霞，吴旭波，纪元

（复旦大学附属闵行医院/上海市闵行区中心医院，上海 201199，1.病理科，2.肝胆外科；3.复旦大学附属中山医院 病理科，上海 200032）

肝癌是中国第六大常见恶性肿瘤，也是第四大癌症相关致死病因[1]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌最常见的病理学类型，占其总发生率的85%以上[2]。自发性破裂（spontaneous rupture，SR）是HCC的高危并发症，一项基于亚洲HCC人群的研究报道其发生率为2.3%～26.0%[3]。由于破裂出血导致术后早期HCC复发转移，SRHCC短期病死率高，既往研究提示其6个月和12个月生存率仅为64.4%和49.3%[4]。在各种治疗手段中，肝切除术仍是SRHCC的最佳选择之一[5]。在手术措施改善上，有研究报道宽切缘切除可明显降低乙肝相关性HCC患者的肿瘤复发并改善预后[6]，但目前关于SRHCC的手术切缘对于预后影响仍未证实，本研究拟对该问题进行探索。

1 材料和方法

1.1 一般资料

纳入2012年1月至2017年12月复旦大学附属闵行医院肝胆外科收治的全部经肝切除术治疗的SRHCC患者进行回顾性分析。手术切缘距离由2名有经验的病理科医师依据大体标本测量所得，具体为肿瘤边界至手术边界的最短距离，多结节HCC记录最大直径肿瘤的切缘距离。排除标准：（1）具有其他恶性肿瘤病史；（2）术前接受过其他抗肿瘤治疗；（3）复发性HCC。该研究获得了复旦大学附属闵行医院伦理委员会的批准，所有患者均知情同意。无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）定义为初次手术日期到首次出现复发或失访的时间，总生存期（overall survival，OS）为从手术日期到患者死亡或失访的时间。随访截至2019年3月30日。

1.2 统计学分析

所有分析均采用R软件（版本3.5.3）进行。计量资料符合正态分布用（±s）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布用均数（最小值，最大值）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料表示为[例（%）]，采用Fisher确切概率法。组间生存比较采用Kaplan-Meier法，Log-Rank检验。Cox回归模型用于分析RFS和OS相关风险因素，将单因素分析P＜0.1的变量纳入多因素分析中，使用向前回归法筛选最佳多因素风险模型。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征

共有32例SRHCC接受肝切除术治疗，2例不符合纳入标准。30例SRHCC手术患者中11例为窄切缘组（≤1 cm）、19例为宽切缘组（＞1 cm）。两组患者性别，年龄，术前血清总胆红素、总蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶，血浆凝血酶原时间，甲胎蛋白，癌胚抗原，糖类抗原19-9，乙肝表面抗原，Child-Pugh分级，输血，肝门阻断时间，肿瘤大小，肝硬化，包膜，肿瘤分化，微血管侵犯，大血管侵犯，肝外转移等无统计学差异（均P＞0.05，见表1）。30例患者均未发生围术期（＜30 d）死亡。

表1 SRHCC患者基线临床特征

续表1

2.2 手术切缘对SRHCC预后的影响

手术切缘对于RFS和OS的影响采用Kaplan-Meier法，Log-Rank检验评估显示，所有病例总体中位随访时间为45.93个月，宽切缘组中位RFS和OS分别为9.43个月和16.30个月，窄切缘组分别为3.07个月和6.17个月。宽切缘组1、2、3年RFS率为31.6%、26.3%、13.2%；窄切缘组为20.0%、0、0（P=0.036）。宽切缘组1、2、3年OS率为73.3%、26.2%、17.5%；窄切缘组为18.2%、0、0（P=0.002，见图1）。

2.3 SRHCC肝切除术后RFS相关危险因素分析

经Cox回归单因素分析显示，血清碱性磷酸酶高值、肿瘤分级为低分化和手术切缘≤1 cm与术后RFS相关（均P＜0.05）；多因素分析显示血清碱性磷酸酶高值（HR=1.013，P=0.008）、肿瘤分级低分化（HR=3.326，P=0.007）和手术切缘≤1 cm（HR=3.287，P=0.011）为RFS独立危险因素，见表2。

图1 肝切除术宽、窄切缘对SRHCC患者无复发生存率（A）和总生存率（B）的影响

表2 SRHCC术后RFS相关风险因素分析

2.4 SRHCC肝切除术OS相关危险因素分析

经Cox回归单因素分析显示，血清总胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、糖类抗原19-9高值，肿瘤低分化，微血管侵犯，肝外转移，手术切缘≤1 cm与术后OS相关（均P＜0.05）；多因素分析显示血清γ-谷氨酰转肽酶高值（HR=1.002，P=0.041）、肿瘤分级低分化（HR=4.411，P=0.005）、肝外转移（HR=3.445，P=0.044）、手术切缘≤1 cm（HR=3.255，P=0.024）为OS独立危险因素，见表3。

表3 SRHCC术后OS相关风险因素分析

3 讨论

SR是HCC致死率极高的并发症[7]，SRHCC治疗手段包括肝切除术、经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射频消融术等[8]。研究提示，SRHCC肝切除术后6个月、12个月总生存率分别为77.8%、64.4%，明显优于单纯TACE治疗的34.0%、20.8%，而保守治疗生存期仅为1.2～4个月[9]。因此，肝切除术是改善SRHCC预后的优选方式。在改善手术切除的诸多干预措施中，切缘的选择是一种实用性较强的方式。既往研究证实，适当扩大手术切缘并不会增加患者的围术期风险，同时宽切缘可明显降低乙肝相关性HCC患者的肿瘤复发并改善预后[6]。Field等人也研究指出，在患者无严重肝功能障碍以及能够保留足够的肝脏体积的前提下，适当扩大切缘范围可改善临床结局[10]。但是，SR作为一种HCC的严重并发症，围术期主要死亡原因包括肝衰竭、弥散性血管内凝血、感染合并多器官功能衰竭等[11-12]。因此，扩大手术切缘是否能够在保证围术期安全性的前提下改善SRHCC患者的预后值得进一步探索。

本研究中宽切缘组（＞1 cm，n=19）和窄切缘组（≤1 cm，n=11）SRHCC患者均未发生术后短期死亡，提示适当扩大手术切缘并不会造成严重的临床并发症。进而，我们通过生存分析比较发现宽切缘组RFS（P=0.036）和OS（P=0.002）显著长于窄切缘组，宽切缘组和窄切缘组的中位RFS和OS分别为16.30、6.17个月和9.43、3.07个月，3年RFS率和OS率分别为13.2%vs0和17.5%vs0。窄手术切缘同时为RFS和OS的独立风险因素。因此我们认为，＞1 cm的宽切缘肝切除术是一种安全并能大幅度改善SRHCC患者临床预后的有效措施，值得在肝脏外科的临床实践中进一步推广。值得注意的是，依赖目前临床常用的术前超声定位对于肿瘤切缘的把握并不一定准确，我们认为这也是造成本研究存在窄切缘患者的主要原因之一。另外，肿瘤的定位如果贴近重要的血管和胆管，也会为宽切缘手术的实施增加难度。目前，已经有学者提出用术前三维可视化成像技术改进手术路径和切除范围[13]，但SRHCC大多为急诊入院、伴严重并发症的患者且肿瘤位置不佳，因此如何把握这类患者手术切缘的实施值得进一步探索。

对于宽切缘手术能够改善SRHCC患者预后的原因，我们认为微血管侵犯是解释该问题的“风暴眼”。本研究中SRHCC的微血管侵犯检出率达到83.3%（25/30），远高于既往报道的HCC的微血管侵犯检出率12%～60%[14]。微血管侵犯作为预测HCC术后复发风险的重要指标[15]，当发生时表明肿瘤细胞已经侵入血管并可能开始侵袭转移[16-17]，而肿瘤破裂出血本身又能加速肝脏内血液的流动，促进微血管侵犯的发生。宽切缘肝切除由于减少了残存肝组织残留的微血管侵犯，故降低了肿瘤复发的可能性。综上所述，扩大手术切缘能显著提高SRHCC患者的临床预后，是一种安全的临床干预方式。

本研究存在局限性，首先，作为一项小样本的回顾性研究存在偏倚的可能性，各研究单位之间对于SRHCC治疗效果存在着差异性，纳入的手术样本量会对统计学结果产生影响，手术技术的改进同样影响着患者的整体预后，因此我们的研究结论需要更大的样本量去验证。其次，虽然我们研究中宽切缘组和窄切缘组在基线数据上并无统计学差异性，但窄切缘组的微血管侵犯、大血管侵犯、肝外转移发生率均高于宽切缘组，这会造成生存分析结果有一定的偏差，受限于研究纳入例数，进行倾向性评分匹配的实施难度较大。此外，我们纳入的病例大多数是因为较严重的临床症状而进行急诊手术的患者，这在一定程度上不能提示SRHCC患者择期手术的临床疗效，同时将1 cm作为切缘界定标准跟其他研究有所不同[12]。因此我们的研究结论有待大规模、多中心、前瞻性研究进一步证实。