肝脏未分化胚胎性肉瘤的研究进展

2020-05-09刘蕾顾伟忠赵曼丽汤宏峰

肝胆胰外科杂志 2020年4期

刘蕾，顾伟忠，赵曼丽，汤宏峰

（浙江大学医学院附属儿童医院病理科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江杭州 310003）

肝脏未分化胚胎性肉瘤（undifferentiated embryonal sarcoma of the liver，UESL）由Stocker和Ishak在1978年首次报道[1]，这是一种肝脏恶性实体肿瘤，发生率低于肝母细胞瘤、肝细胞癌，但预后较差[2]。UESL多见于5～10岁的儿童，发病没有种族或性别差异，男女比例相当。UESL亦会发生在成年人中，但比较罕见，以女性居多[3-4]，患者中年龄最大的一例是由Ellis和Cotton报道的86岁女性[5]。

1 UESL的临床症状

UESL临床主要表现为右上腹不适，伴或不伴腹部疼痛，胃肠道症状及腹部包块，因肿瘤通常会有出血及坏死，所以常伴发热[6]，并可伴有体重降低、厌食、呕吐、腹泻、昏睡、便秘、呼吸困难等，一般无黄疸，血清甲胎蛋白（AFP）指标正常[7]。肿瘤早期仅限于肝内生长，一般呈结节状及巨块状，少数呈外生性生长。肿瘤晚期可穿破假包膜，向周围组织浸润、种植和转移。向周围可直接侵及横膈膜、胸膜、肋骨、腹壁、胃肠及肠系膜，沿静脉可累及下腔静脉、右心房及右心室，甚至可栓塞至肺部，或远处转移至胰腺、肾及肾上腺等[8]。如果肿瘤生长过快则会导致自发性肿瘤处空洞[9]。

至今尚无UESL的特异性实验室指标。患者的肝脏检查和肿瘤标志物通常正常，转氨酶轻度升高，血沉速度增快，白细胞增多或减少都可能发生[1，6]。很少有病例报道血清甲胎蛋白升高[10]，部分病例可伴有血清CA125的升高[11]。

超声检查主要为混合回声为主的肝内囊实性肿块，因黏液样基质中有很多小界面形成反射而表现为有回声区，UESL因此经常被误诊为肝脏的良性病变，故而延误治疗。CT检查主要显示为巨大单囊或多囊的低密度肿块，大多边界清晰、无钙化（图1）[12]，由于UESL肿块内黏液样基质富含亲水酸性黏多糖，可不断吸收水分，故CT检查常提示有液性密度[12]。因此CT与超声检查表现不一致可作为本疾病的诊断特点之一[13]。MRI可以检测血管侵犯、胆道阻塞情况，T1加权多呈低信号或等信号，内可见高信号灶，为瘤内出血表现；T2加权多呈混杂高信号；DSA可以观察到无血管、少量血管和多量血管等形态，可用来辅助指导手术[13]。

图1 UESL的CT成像[12]

2 UESL的病理学及免疫组织化学

UESL是发生于肝原始间叶（中胚层）组织的单一的、边界清楚的病变，被压缩的肝实质形成纤维性假包膜。肿瘤可以同时出现在单叶或双叶，但大多数病变位于肝右叶。肿瘤常大于10 cm，由实性和囊性成分组成。切面呈白色或灰白色实性肿瘤，鱼肉样改变，实性与囊性交替，有肉眼可见的深褐色出血区域和黄色坏死区域[1，14]。镜下，假包膜将病变与周围的肝实质分离。在假包膜内和病变边缘可见大量的肝细胞束。UESL的实质成分显示为肉瘤样，背景为黏液样。肿瘤黏液基质中散布未分化的不规则梭形或星形细胞，核仁不明显，细胞边界不清，呈团片状或束状密集排列，散在多形瘤巨细胞，其中部分细胞间变，异型性明显，间质见较多淋巴浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润，局灶见泡沫样组织细胞聚集和含铁血黄素沉着（图2）[14-15]。病理特征为可见嗜酸性小体，PAS染色阳性[2，14]。

图2 肝脏未分化胚胎性肉瘤：苏木精-伊红染色显示具有代表性的未分化肉瘤巨细胞，肿瘤细胞中可见粉红色椭圆形均质状的嗜酸性小体[14-15]。

大多数UESL的超微结构研究显示肿瘤细胞向成纤维细胞或纤维组织细胞分化。电镜下表现为粗面内质网池扩张及电子致密体突出，这些电子致密体与组织学上所见的嗜酸性小体一致[16-17]。一些研究表明UESL亦有向脂肪母细胞和肌原性分化的情况，电镜检查显示细胞质内有脂质空泡，组织学表现类似成脂细胞；肌原性分化以肌束为特征，见于少数老年患者[4，18]。

许多研究表明UESL没有特定的免疫表型，组织细胞、肌肉和上皮标志物的表达提示这种病变的起源可能是原始干细胞[19]。通常UESL肿瘤细胞的vimentin、CD68、bcl-2、α1-抗胰蛋白酶、CD10呈阳性；S-100、CD34、SMA、Desmin、AFP、Actin在大多数病例中呈阴性[6，14，19]。单个标志物通常对区分UESL和其他肝肿瘤没有帮助，故通常采用多重免疫组织化学染色来帮助诊断，且阴性标记对排除鉴别诊断有重要价值。

3 UESL的发病机制

免疫组化和电镜等检查显示，UESL肿瘤细胞具有未分化细胞、纤维母细胞、肌纤维母细胞、平滑肌和横纹肌细胞等多种细胞复合的特点，故支持UESL来源于间叶细胞[20]。一些学者提出UESL是一种恶性的间叶错构瘤（MH）[1，21-22]，Lauwers等[22]曾报道过因19号染色体的变异有MH发展为UESL的案例，涉及19号染色体的长臂易位（19q13.4）在之前报道的2例MH中也曾出现过[23-24]，表明这些疾病相关联。另有学者通过对13例UESL和2例肝横纹肌肉瘤超微结构和免疫组化进行分析，发现两者在形态学和免疫组化指标上有部分重叠，推测UESL可能来自肝脏原始多功能干细胞[21]。Lepreux等[25]通过直接测序法检测发现p53基因的突变可能与UESL的发生及发展有关。韩国国立首尔大学盆唐医院对一例UESL患者的肿瘤组织进行全外显子测序（WES）后，发现9个明显突变位点，分别为TREH、CPB2、WDR25、EXOC3L4、TDRD9、AQR、CMTM1、EIF4A1以及DNAH17；而该患者血液WES仅发现DNAH17突变[26]。在这9个突变中，有3个突变（EXOC3L4，TDRD9，DNAH17）为有害突变，EXOC3L4和TDRD9在肿瘤组织中为等位基因纯合子突变。EXOC3L4已知为影响谷氨酰胺转移酶活性的显著相关等位基因，提示它可能参与某些肝癌的致病过程。在氨基酸残基的多重序列比对中，这3种变异在人类及其他物种中都具有较高的保守性（尤其DNAH17），提示这些基因可能是某些蛋白质的重要位点。在这3个有害突变的基因中，TDRD9和DNAH17基因与UESL的相关性为首次报道，值得深入研究[26]。

4 UESL的鉴别诊断

患者的年龄往往有助于缩小鉴别诊断，UESL的主要鉴别诊断为肝母细胞瘤、MH和肝胚胎性横纹肌肉瘤。

（1）肝母细胞瘤：是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤。5岁以下儿童多见，尤其好发于2岁以下婴儿，血AFP升高。镜下显示肿瘤细胞上皮分化的特点，即胚胎和胎儿肝细胞的特点。

（2）间叶错构瘤：是仅次于小儿血管瘤的第二常见的良性肝脏肿瘤。2岁以下儿童多见，以男性为主。组织学上主要由胆管细胞、肝细胞、簇状小管、丰富的黏液基质以及散在的星状细胞构成，但间叶性错构瘤没有细胞异型及核分裂，亦没有异型的瘤巨细胞。

（3）肝胚胎性横纹肌肉瘤：5岁以下儿童多见，好发部位为胆总管，向肝内扩展，临床表现为阻塞性黄疸。肿瘤主要由不同阶段的横纹肌母细胞及原始间叶细胞构成，大体可见肿瘤呈葡萄状；光镜、免疫组化和电镜显示横纹肌肉瘤的特点。

5 UESL的治疗及预后

在过去UESL的预后一直很差，1990年，Leuschner等[27]报道了UESL患者的存活率只有37%，当时UESL的治疗主要依靠手术切除。有研究报道，多中心型UESL术后无瘤生存时间长于单中心型UESL[28]。随着放疗和化疗在内的多模式治疗，患者的预后逐渐改善，Bisogno等[29]报道12例儿童肝未分化胚胎性肉瘤患者经手术切除联合全身化疗后，生存期可达2.4～20.0年。May等[30]报道了UESL患者接受长春新碱、放线菌素-D和环磷酰胺方案后治疗成功的病例。Cao等[12]报道了9例患者的治疗情况，其中一例患者采取经导管动脉化疗栓塞的治疗方法（TACE：碘油、表阿霉素、羟基喜树碱），直到19个月后肝内复发并转移至肺及纵膈，34个月后死亡；另有一例患者在术前应用4次化疗及2次介入后效果并不显著。肝移植治疗UESL一般认为适合于无肝外转移，肝内多发性病灶，且通过化疗后仍无法手术切除的患者[31]。