紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗局部中晚期食管鳞癌效果观察

食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，在全球范围内，其发病率排名第8位，死亡率排名第6位[1]，中国是食管癌的高发地区，每年约有15 万人死于食管癌[2]。其病理类型主要包括食管鳞状细胞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EADC），我国以食管鳞状细胞癌（ESCC）为主[3]。食管癌侵袭性强，缺乏特异性，很难早期发现，病程进展迅速、预后较差，复发率和病死率一直居高不下，严重威胁着人类的生命健康[4，5]。目前食管癌的治疗主要是以外科手术为主，辅之以放、化疗的综合治疗。对于局部中晚期食管癌患者，常在术前或术后采用化疗进行辅助治疗。

以铂类药物为基础的联合化疗应用广泛，如顺铂（cisplatin，DDP）方案的效果已经得到临床证实[6]，但顺铂作为主要的化疗药物存在严重的肝肾毒性，影响患者的手术耐受性。随着化疗药物的研究进展，紫杉醇类药物在食管癌患者的治疗中应用日益增多，疗效显著[7，8]，但因其过敏发生率高而限制了部分患者的使用。紫杉醇脂质体作为新的剂型具有毒性低、过敏反应轻、疗效显著的作用，受到广大医务工作者的关注。本研究采取回顾性研究，对紫杉醇脂质体联合不同铂类药物对局部中晚期食管癌患者进行化疗，观察比较临床疗效，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料采用回顾性研究，选择2016年1～12月到南通市瑞慈医院肿瘤科收治的局部中晚期食管鳞状上皮细胞癌患者80例为研究对象，男48例，女32例，年龄39～82岁。根据化疗方案的不同，分为实验组（TN组）和对照组（TP组），各40例。本研究经医院伦理委员会同意。对两组食管癌患者的临床资料进行统计分析，显示两组在性别构成、平均年龄、癌症的原发部位、肿瘤的分期构成等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 80例食管鳞癌患者基本资料比较

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①病理诊断确诊为食管鳞状上皮细胞癌；②年龄35～85岁；③生存期超过6个月；④行为状态量表（KPS）评分≥70 分；⑤无化疗禁忌证；⑥本人同意并签署知情同意书。排除标准：①不能配合完成化疗；②妊娠期或哺乳期；③在临床治疗期间死亡的。

1.3 治疗方法两组患者均采用紫杉醇脂质体静脉滴注化疗。注射液紫杉醇脂质体（南京绿叶思科药业有限公司，批准文号：国药准字H20030357）135mg/m2，d1；对照组同时使用顺铂（DDP，齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021357），30mg/m2，d1～3；实验组使用奈达铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20143132）80mg/m2，d1，每28d 1个疗程，直至出现疾病进展或患者不能耐受。紫杉醇脂质体给药前30min 需静脉注射地塞米松5mg，肌内注射西咪替丁0.6g，肌注苯海拉明40mg。为减轻消化道反应，化疗前两组均使用昂丹司琼预防呕吐。观察记录化疗期间的不良反应，若患者出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少，给予G-CSF 升白处理，发生贫血或Ⅲ～Ⅳ度血小板减少给予促红细胞生成素治疗，并于下个周期调整给药剂量或延长化疗间隔时间。所有患者均需至少化疗2个周期，评价化疗疗效。

1.4 疗效评价治疗结束后，采用电话随访、预约复查的形式对患者进行跟踪调查，统计患者治疗后的临床效果、不良反应、生活质量KPS评分、1年和2年生存率及复发情况。

1.4.1 近期临床疗效 临床疗效评价采用实体瘤疗效评价标准[9]，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、病情稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progress disease，PD）4个等级。观察对象的客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率 （disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数× 100%。

1.4.2 不良反应发生率 采用世界卫生组织对抗肿瘤药物不良反应的评价标准[10]，对不良反应程度进行分级，分为Ⅰ～Ⅳ级。观察用药后6个月内患者出现脱发、恶心呕吐、腹泻、白细胞及中性粒细胞减少、血小板减少、肾功能损伤等毒副作用情况。

1.4.3 KPS评分 采用行为状态量表（KPS）[11]对患者治疗前后6个月的生活质量进行评分，与化疗前比较增加＞20 分为显著改善，增加10～20 分为改善，增加＜10 分为稳定，减少＞10 分为降低。

1.4.4 生存率及中位复发时间 对两组患者连续进行跟踪随访6、12、18、24、30个月，比较两组患者1、2年的生存率及复发率。

1.5 统计学方法采用Graphpad Prism 8.0 软件对数据进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较经化疗6个月后，两组均无失访患者。TN组的客观缓解率和疾病控制率与TP组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2 化疗后不良反应比较TN组恶心呕吐、腹泻和肾功能损伤情况较TP组差异有统计学意义（P＜0.05），而血小板、中性粒细胞百分比、白细胞减少以及脱发情况，两组差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

表3 两组临床不良反应发生率比较[n（%）]

2.3 两组患者生存及复发情况比较通过电话及门诊预约，对患者进行随访。生存时间以患者入院化疗日为起点，以死亡、失访或随访截止日为终点，以月为单位。随访时间截止到2019年6月，无失访病例，平均随访时间17.8个月（18～30个月）。TN组中位生存期和平均复发时间与TP组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。随访6、12、18、24、30个月，TN组的生存率分别为75.00%、62.50%、52.50%、42.50%、37.50%，TP组的生存率分别为70.00%、57.50%、50.00%、45.00%、32.50%，两组远期生存率曲线图见图1。

表4 两组中位生存时间及平均复发时间比较（±s，月）

表4 两组中位生存时间及平均复发时间比较（±s，月）

组别例数 中位生存时间 平均复发时间TN组 40 18.70±10.69 12.45±8.02 TP组 40 16.33±9.99 11.03±7.31 t 1.027 0.830 P 0.308 0.409

图1 两组远期生存率比较曲线图

2.4 两组患者化疗后KPS评分比较化疗后，TN组KPS评分改善情况优于TP组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组生活质量KPS评分比较[n（%）]

3 讨论

食管癌的侵袭性强，诊断缺乏特异性，早期很难发现，很多患者就诊时已进入中晚期，病程进展迅速、预后较差，仅30%～40%患者可行根治性切除术，术后也易发生局部复发、区域性淋巴结侵犯和远处转移[12]。目前临床针对局部中晚期食管癌患者，进行手术治疗前后常辅以放化疗以缩小原发病灶，提高进展期根治性切除率[13，14]，有效改善转移、复发等情况。近年来，对食管癌化疗方案的研究较多，以多药化疗为主的系统性根治可以有效杀灭患者体内的微小转移性病灶，同时具有放疗增敏功效[12]，降低肿瘤分期或分级、减轻肿瘤负荷、提高手术切除率、优化手术治疗效果、改善预后、提高生存率。化疗药物主要包括：氟尿嘧啶、顺铂、吉西他滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素、紫杉醇等[15，16]，其中以顺铂为基础的两药联合化疗方案应用较多[17]。铂类联合紫杉醇是一种疗效肯定的化疗方法，如顺铂联合紫杉醇方案的有效缓解率高[18]。

顺铂作用于肿瘤细胞的有丝分裂G1 期，抑制细胞分裂，从而控制肿瘤细胞扩散达到治疗目的[19]。 其抗癌作用强、活性高、抗癌谱广，化疗效果肯定，但其存在严重的肾毒性、胃肠道毒性，部分患者不能耐受。紫杉醇通过促进微管蛋白的聚合抑制解聚，将肿瘤细胞周期停滞于G2/M 期，同时干扰细胞基因表达促进凋亡；还能提升乏氧细胞再氧合水平，降低肿瘤细胞增殖能力[20，21]，是最有效的广谱抗癌药物之一。但紫杉醇的溶解度小静脉给药困难，为解决这一问题，在紫杉醇的注射剂中加入聚氧乙烯蓖麻油，但在增加药物水溶性的同时也带来诸多不良反应，如过敏反应、神经毒性等[22]，一些体质较差或高龄的患者不能耐受。

脂质体具有细胞亲和性、缓释性、靶向性等优点，紫杉醇脂质体采取特殊工艺，以磷脂、胆固醇等为膜材料，将紫杉醇包裹其中，取代聚氧乙烯蓖麻油，从而有效避免了因使用聚氧乙烯蓖麻油作为溶媒而造成的毒副作用和对药物使用的限制，脂质体作为紫杉醇的载体可提高药物的水溶性，降低不良反应发生率[23]。奈达铂（Nedaplatin）即顺-甘醇酸二铵合铂（NDP），是第二代铂类抗肿瘤药，为顺铂的结构类似物，抗肿瘤作用机制相似，通过抑制肿瘤细胞DNA 复制发挥抗肿瘤作用[24，25]，是一种疗效好、副作用少的新一代铂类抗癌药。

本研究通过回顾性分析，对比紫杉醇脂质体联合顺铂以及紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗局部中晚期食管癌患者，发现两组在疗效上无显著差异，两者的中位生存期相近。罗金红等[26]通过紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗晚期食管癌患者的ORR 为40.5%，本研究应用紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗40例中晚期食管鳞癌患者，ORR 为52.50%，与临床实验报道结果相似[26]。

但在不良反应方面有部分差异，两组不良反应发生率均较高，但奈达铂组患者肾功能损伤、恶心呕吐、腹泻的发生率显著低于顺铂组，说明奈达铂的消化道反应及肾毒性较顺铂轻。临床Ⅱ～Ⅲ期实验结果显示，奈达铂对食管癌、头颈部肿瘤、小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌等有较好疗效，肾毒性与胃肠道毒性反应较低，与其他化疗药物有较好的协调效应，且与顺铂无完全交叉耐药[26]。顺铂肾毒性大，常需水化利尿，患者常难以耐受，依从性差；奈达铂的溶出速度远高于顺铂，肾毒性小，用药后无须水化，患者依从性高。

骨髓抑制作用方面，紫杉醇是剂量限制性毒性，以中性粒细胞减少最为常见，而紫杉醇脂质体的耐受性较好[27]。Zhang 等[28]和Fetterly 等[29]在I 期临床研究中指出，紫杉醇脂质体无需预处理，给药剂量为325mg/m2时仍显示出较好的耐受性。顺铂的骨髓抑制毒性明显，尤其是血小板的减少，化疗后需密切监测血象变化。奈达铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制所致的血小板减少。本研究显示，两组患者骨髓抑制、脱发等多为Ⅰ～Ⅱ级，白细胞减少、中性粒细胞减少等Ⅲ～Ⅳ级毒副反应在给予积极的对症治疗后明显好转，未影响后续治疗，两组差异无统计学意义。可见紫杉醇脂质体联合奈达铂化疗用于食管癌手术患者，有益于优化疾病临床治疗效果，疗效确切，与报道结果相似[28，29]。

紫杉醇脂质体联合奈达铂化疗用于中晚期食管癌患者，疗效确切，患者耐受性好，不良反应少，有益于优化疾病临床治疗效果，但本研究患者例数较少，属于小样本实验，尚需扩大样本量，进一步验证化疗方案的合理性与有效性，以便更好地提高中晚期食管癌患者的生存率及生活质量。