经颈静脉肝内门腔静脉分流术后早期肝性脑病列线图的建立和验证

李应龙 庞桦进 何晓峰

经颈静脉肝内门腔静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）主要是通过在肝内肝静脉与门静脉主干之间建立分流通道，从而快速有效降低门静脉压力，预防食管胃底静脉曲张破裂再出血、促进腹水吸收。该手术创伤小、恢复快，受到临床广泛关注。然而，TIPS 的门-体分流通道在快速降低门静脉压力的同时，其术后主要并发症——肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）却越来越多［1-2］。为有效防治TIPS 术后HE，国内外众多学者对TIPS 术后HE 的相关危险因素进行了积极而又富有成效的探索［3-7］。已有学者建立了TIPS 术后早期HE 的临床预测模型（clinical prediction models，CPMs）［8］，但计算较为繁琐，且缺乏有效的临床效能评估。本文综合评估目前临床中常见的风险预测因素，拟构建一个TIPS 术后早期HE 列线图，并进行全面临床效能评估，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集南方医科大学南方医院2013-2016年因肝硬化门脉高压行TIPS 患者的临床数据。纳入标准：（1）因肝硬化门脉高压发生1 次或1 次以上食管胃底静脉曲张破裂大出血；（2）肝硬化门脉高压并顽固性腹水。排除标准：（1）肝癌患者（包含原发性和继发性肝癌）；（2）合并有严重的心、肺、肾等重要脏器疾病；（3）TIPS 术后3 个月内失访病例。纳入研究262 个病例（表1）。

1.2 TIPS 术后早期HE 定义早期HE 为TIPS 术后3 个月内发生的HE。本研究中所提及的HE 均为有临床症状的HE，即根据West Haven 分级标准≥1 级的HE［9-10］。

1.3 研究方法本研究为回顾性研究，为确保收集的临床资料尽可能真实有效，收集资料前制定严格的质量控制系统。患者总胆红素、INR、纤维蛋白原等实验室检查资料选取TIPS 术前1 周内结果。TIPS 术后常规服用乳果糖口服溶液保持大便通畅预防HE，口服剂量遵循个体化原则，大便性状以软便为宜。

在纳入研究的262例患者中，使用SPSS 软件抽取70%病例资料作为训练集构建临床预测模型列线图，剩余30%病例资料作为验证集对模型进行验证。患者在术前均签署了手术知情同意书并通过医院伦理委员会审查。

根据TIPS 术后患者是否发生早期HE，将研究对象分为术后早期HE 组和无早期HE 组。

1.4 统计学方法使用SPSS 21.0（IBM corp，Armonk，New York，USA）软件、STATA 13.0（Stata corp，Texas，USA）软件和R3.5.1 语言进行统计学分析。计量资料以均数±标准差形式表达；将连续性变量指标进行自然对数（ln）转换以改善参数分布的正态性。将纳入研究的危险因素先进行单因素Logistic 回归分析，单因素分析有统计学意义的变量指标再纳入到多因素Logistic 回归分析，并根据最终变量的回归系数构建个体化列线图预测模型。对构建的列线图预测模型进行临床效能评估及验证：使用ROC 曲线对预测模型的区分度进行评估；使用Hosmer-Lemeshow 检验及Calibration散点图对预测模型的校准度进行评估；使用决策曲线分析法（decision curve analysis，DCA）评估CPMs的临床实用性。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 纳入研究患者的一般资料Tab.1 General information of study patients±s

表1 纳入研究患者的一般资料Tab.1 General information of study patients±s

注：#其他：包括自身免疫性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、不明原因肝硬化；*CTP 评分：根据总胆红素、PT、ALB、是否合并腹水、是否合并HE 综合评分；△MELD 评分：根据肌酐、INR、胆红素、肝硬化病因构成的公式计算；ALB，白蛋白；PT，凝血酶原时间；INR，国际标准化大值；1 mmHg=0.133kPa

纳入研究病例（n=262）训练集（n=183）人口基线特征男 女年龄（岁）肝硬化病因（%）乙型肝炎丙型肝炎酒精性其他#生化指标ALB（g/dL）总胆红素（mg/dL）肌酐（mg/dL）Na+（mEq/L）PT（s）血纤维蛋白原（g/L）INR Child-Pugh 分级（%）A 级B 级C 级CTP 评分*MELD 评分△肝血流动力学TIPS 术前门脉压力（mmHg）TIPS 术后门脉压力（mmHg）TIPS 术后早期HE（%）Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级80.2%19.8%50.4±12.2 77.2%22.8%52.6±10.9 74.3 1.6 10.4 13.7 70.9 6.3 12.7 10.1 3.3±0.6 1.5±1.4 0.9±0.2 139.7±3.1 15.7±2.3 1.7±0.7 1.4±0.2 3.4±0.5 1.2±0.9 0.9±0.3 139.8±2.5 15.4±2.4 1.5±0.6 1.4±0.2 25.7 62.3 12.0 7.5±1.7 7.9±4.8 26.6 58.2 15.2 7.5±1.9 6.9±5.0 29.5±5.2 18.8±4.2 29.6±4.2 18.5±4.2 65.5 27.6 3.4 3.4 86.7 13.3 0.0 0.0

2 结果

2.1 一般资料最终纳入研究262例患者，其中女52例，男210例。平均随访时间1.8年（0.1～3.9年）。TIPS 术后共有91例（91/262，34.7%）患者发生HE，其中，有86例（86/91，94.5%）HE 为West Haven 分级Ⅰ～Ⅱ级，共有73例（73/91，80.2%）患者在术后3 个月内发生HE；共有33例（33/262，12.6%）患者死亡。

2.2 构建列线图（alignment diagram，Nomogram）以TIPS 术后3 个月内是否发生HE 为因变量，分别以年龄、病因、手术适应证、肌酐、纤维蛋白原、Na+、PT、INR、ALB、总胆红素、术前MELD 评分、Child-Pugh 评分、Child-Pugh 分级、穿刺门静脉分支位置、分流道支架直径大小、是否栓塞曲张静脉、术前术后的门静脉压力、术前术后门静脉压力差20 项指标作为自变量，分别进行Logistic 单因素分析以及多因素分析（表2）。最终结果具有统计学意义的变量指标为：年龄、Child-Pugh 分级、ln（纤维蛋白原）。

表2 建模组单因素及多因素分析结果Tab.2 Univariate and multivariate analysis results of modeling group

将基于Logistic 回归分析筛选出的三项变量指标进行整合绘制列线图（图1）。根据列线图可以快速计算出某个患者TIPS 术后早期HE 的发生风险概率。例如，一位肝功能为Child-Pugh A 级，纤维蛋白原2.0 g/L 的72 岁患者，由列线图可见：年龄＞65 岁，Child-Pugh A 级，ln（2.0）=0.7，对应的第一条线段Points 分值分别为44 分、0 分、34 分；44+0+34=78 分，在Total Points 线段中78 分对应预测概率Predicted Risk 线段的0.28，提示该患者发生术后早期HE 的风险为28%。

2.3 预测模型的评估与验证

2.3.1 预测模型区分度的评估与验证预测模型ROC 曲线显示（图2），预测概率P 值的曲线下面积（AUC）0.805，95%CI：0.732～0.877，提示模型具有较好的区分度。验证组ROC 曲线示（图3），AUC 为0.816，标准误0.050，95%CI：0.719～0.914；与建模组比较（Z 检验），差异无统计学意义（P=0.86），说明该CPMs 在验证组和建模组中都具有同等良好的区分度。

2.3.2 预测模型校准度的评估与验证预测模型Hosmer-Lemeshow 检验，提示预测模型准确性较高（χ2=5.98，P=0.817）；同时绘制Calibration 散点图（图4），图示10 个散点（圆圈）均未显著偏离参考线，说明本CPMs 具有较高的准确性。验证组绘制Calibration 散点图（图5）。同样，根据P值及Calibration 散点图均提示该预测模型Predicted 值和Observed 值具有较好的一致性（χ2= 5.20，P=0.877），该CPMs 在验证组中使用时也具有较高的准确性。

图1 TIPS 后早期HE 列线图Fig.1 Nomogram of early hepatic encephalopathy after TIPS

图2 建模组AUC=0.805Fig.2 Modeling group AUC= 0.805

图3 验证组AUC=0.816Fig.3 Verification group AUC= 0.816

图4 建模组Calibration 散点图Fig.4 Calibration plot of modeling group

图5 验证组Calibration 散点图Fig.5 Calibration plot of validation group

2.3.3 预测模型临床实用性的评估与验证在CPMs的DCA 图中（图6）：主要有三条曲线，红线代表TIPS 术后所有患者都没有发生早期HE 时的临床净获益（Net Benefit）为0；蓝线代表TIPS 术后所有患者都发生早期HE时的Net Benefit，是一条斜率为负值的反斜线；绿色DCA 曲线高于两条极端曲线部分，Threhold Probablity（阈概率）取值在0.11～0.82区间时，CPMs具有临床实用价值。验证组DCA决策曲线显示（图7）：绿色DCA 决策曲线Threhold Probablity 在0.10 ～0.68 区间时高于蓝色斜线和红色横线，提示本研究构建的CPMs 应用到验证组中同样具有临床实用价值。

3 讨论

图6 建模组DCAFig.6 DCA of modeling group

图7 验证组DCAFig.7 DCA of validation group

随着医学模式由循证医学到精准医学的转变，精准医学迅速成为全球医学界关注的焦点，而大数据时代为个体化医疗的实现提供了无限可能，可以根据每个患者个体特征量身制定治疗方案。CPMs［11-13］通过统计学方法综合分析各项临床数据，在临床诊断治疗决策、患者预后管理方面应用越来越广泛，作为临床风险预测与获益评估的价值也越来越重要。本文基于Logistic 回归，纳入临床上影响TIPS 术后HE 常见的19 个影响因素，通过单因素及多因素逐步回归分析，最后筛选出年龄、Child-Pugh 分级、纤维蛋白原变量指标构建了TIPS 术后早期HE 的列线图，并对模型的临床效能进行全面评估和验证，结果提示本文构建的列线图可以比较准确地预测TIPS 术后早期HE 的发生率，具有较好的准确性、稳定性及临床实用性，为临床医疗决策提供了量化工具。

TIPS 术是目前治疗肝硬化门静脉高压所致的食管胃底静脉曲张大出血、顽固性腹水等相关并发症的重要方法，然而，HE 作为TIPS 术后最常见且难以完全避免的手术并发症之一越来越受到临床医生的关注。一项回顾性研究发现［14］，肝硬化门脉高压患者TIPS 术后早期反复发作的显性HE与患者远期病死率的增加有关。有文献［15］报道，TIPS 术后HE 的1年中位累计发生率为10%～50%，其中，在术后发生的HE 中，大部分HE 发生在TIPS 术后3 个月内［16］。有研究表明，HE 是一个难以完全逆转的疾病，即使临床治愈、临床症状消失，但最后患者仍然会残留部分认知功能障碍，影响远期生存质量［17］。因此，充分评估TIPS 术后HE的发生风险和临床获益，早期诊断、早期治疗，可以将HE 的危害降到最低，改善患者远期预后，本文构建的列线图可以为临床早期预警HE 提供科学而理性的预测手段。

本研究选择TIPS 术后3 个月内发生HE 作为研究终点来建立列线图主要基于两点考虑。其一是根据既往文献报道，TIPS 术后大部分HE 发生在术后3 个月内［4，16］，本文随访结果与之相似，80.2%的HE 患者发生在TIPS 术后3 个月内。其原因考虑为TIPS 术后由于分流道直接门体分流，肝脏、大脑血流动力学骤然改变，短期内机体尚不能适应这种急剧变化，故TIPS 术后早期易并发HE。术后1周至3个月，相对脑血流量迅速下降，机体逐渐适应这一改变，TIPS 术3 个月后HE 发生率明显减低［18］。其二，定义TIPS 术后3 个月内发生的HE 为早期HE，并将之设定为研究终点来构建预测模型列线图，可以在TIPS 术后早期根据患者临床表现评估判断其远期预后，有助于术后HE 的防控与管理，以及治疗方案的及时调整。

临床上，一个良好的疾病风险CPMs，不只是表面上因变量与自变量简单的数学组合，其背后蕴含的实际临床意义才是临床医生关注的重点，因此要求CPMs 同时兼具良好的区分度和校准度。在使用ROC 曲线下面积评估CPMs 区分度优劣时，CPMs 即使具有较高的区分度也还需要进一步评估CPMs 的校准度。校准度好，说明CPMs准确性高，可以准确预测疾病的发生风险；反之，则有可能高估或低估疾病的发生风险。WESSLER等［19］对1990年1月至2012年5月发表的心血管疾病方面的CPMs 文章进行了分析，有450 个（63%）CPMs 报告了区分度信息，只有259 个（36%）CPMs报告了部分校准度信息。由于大部分CPMs 缺少了校准度的评估，因此使得这部分CPMs 预测的准确性有待进一步研究。本研究对构建的列线图同时进行了区分度和校准度的评估，结果均显示预测模型具有较好的区分度（AUC=0.805）和校准度（χ2= 5.98，P= 0.817），在预测TIPS 术后早期HE时具有较高的鉴别能力和准确性。

CPMs 在临床应用过程中具有较高的准确性是否就足够，患者是否能一定从中获益，这是应该仔细考量的问题。因此，本文引入DCA 这一评价方法对CPMs 进行临床实用性评估。通过R 语言绘制的决策曲线，可以比较直观的评估CPMs 的临床获益优劣。本文绘制的决策曲线高于红色横线和蓝色斜线两条极端曲线，说明使用该CPMs 的患者能从模型中获益。

列线图又称Nomogram 图，能将复杂的回归方程转化为可视化的图形，是预测模型的一种表现形式［20］。同时，本文将CPMs 以列线图的形式呈现出来，可视化及可操作性较强，临床实际工作中携带方便，能简便快捷地对TIPS 术后早期HE 患者发生概率进行个体化预测评估，使患者临床获益最大化。

本文的局限性在于：（1）由于本研究是回顾性研究，不可避免出现信息偏倚。（2）由于CPMs 本身存在校准度漂移现象，其预测效能可能会随之下降［21］。因此，今后还需要对CPMs进行动态评估，实施多中心、大样本的临床研究，进一步优化CPMs。

综上所述，本文基于Logistic 回归分析构建的TIPS 术后早期HE 的列线图，可视化及可操作性较强，具有良好的准确性、稳定性和临床应用价值，可以作为临床风险预测和获益评估的量化工具，在个体化医疗的道路上更进一步，使患者临床获益最大化。