丁苯酞配伍尤瑞克林与配伍普罗布考治疗进展性脑梗死临床效果比较

刘啸，张磊，陶伟

聊城市第二人民医院，山东聊城252600

脑梗死是由各种原因所致的局部脑组织血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现。进展性脑梗死是脑梗死常见的临床亚型，占全部脑梗死的26%～43%。进展性脑梗死具有病情重、致残率和致死率较高等特征，如不及时有效治疗，可造成不可逆的神经功能缺失，严重者甚至危及生命[1，2]。丁苯酞是新型抗脑缺血药物，可通过改善微循环等途径阻断脑缺血所致的脑损伤，是目前临床治疗进展性脑梗死的常用药物。普罗布考是一种氧离子捕捉药和断链抗氧化药，在减少自由基形成和抗氧化方面具有一定效果。研究表明，丁苯酞配伍普罗布考能够明显改善急性脑梗死患者血管内皮功能，促进神经功能恢复[3]。尤瑞克林是我国自主研发的一种Ⅰ类新药，具有改善急性脑梗死后病灶周围微循环、促进缺血半暗区侧支循环的开放与建立、抑制缺血再灌注损伤等作用。研究表明，丁苯酞配伍尤瑞克林亦能明显促进急性脑梗死患者神经功能恢复[4]。但丁苯酞配伍普罗布考与配伍尤瑞克林治疗进展性脑梗死，究竟哪一种配伍方案临床效果更好，临床研究甚少。为此，本研究比较了丁苯酞配伍尤瑞克林与配伍普罗布考对进展性脑梗死的治疗效果，旨在为临床选择进展性脑梗死最佳治疗方案提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年12月～2018年7月聊城市第二人民医院收治的进展性脑梗死患者136例。所有患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的诊断标准，发病后局限性脑缺血和神经功能缺失症状逐渐进展，呈阶梯式加重，可持续6 h至数天。纳入标准：①符合进展性脑梗死临床诊断，并经头颅CT或MRI扫描确诊；②发病72 h内就诊；③神经功能损伤呈阶梯式恶化。排除标准：①合并脑出血者；②合并血液系统、代谢性或感染性疾病者；③合并恶性肿瘤者；④合并心、肝、肾等重要脏器严重疾病者；⑤有神经或精神疾病史者；⑥近1个月内接受可能影响本研究结果药物治疗者；⑦对本研究药物过敏者。按随机数字表法将患者随机分为尤瑞克林组、普罗布考组，每组68例。尤瑞克林组男45例、女23例，年龄40～75(64.12±9.24)岁，发病至入院时间3～47(21.06±4.35)h，合并高血压41例、高血脂18例；普罗布考组男47例、女21例，年龄41～75(63.56±9.08)岁，发病至入院时间4～45(20.92±4.28)h，合并高血压38例、高血脂19例。两组临床资料具有可比性。本研究经聊城市第二人民医院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。

1.2 治疗方法 所有研究对象入院后给予吸氧、脱水降颅压、抗血小板聚集、改善微循环、营养支持等常规治疗，并给予控制血压、调节血脂等对症处理。在常规治疗基础上，普罗布考组静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液100 mL(丁苯酞25 mg：氯化钠0.9 g)，50～90 min滴完，同时口服普罗布考片0.5 g，2次/d；尤瑞克林组采用丁苯酞联合尤瑞克林治疗，丁苯酞的用量和用法同普罗布考组，注射用尤瑞克林0.15 PNA溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，60～90 min滴完，1次/d。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[5]评分 两组治疗前后采用NIHSS评分评估神经功能缺损程度。NIHSS包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症等11个方面。NIHSS评分越高，提示神经功能缺损程度越严重。

1.3.2 临床疗效 治疗结束时参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[6]评估临床疗效。基本治愈：NIHSS评分减少>90%～100%，病残程度0级；显著进步：NIHSS评分减少>45%～90%，病残程度1～3级；进步：NIHSS评分减少18%～45%；无变化：NIHSS评分减少<18%或增加<18%；恶化：NIHSS评分增加≥18%。以基本治愈+显著进步+进步计算总有效率。

1.3.3 凝血功能、血液流变学 治疗前后，采集两组外周静脉血6 mL，枸橼酸钠抗凝，3 000 r/min离心10 min，分离血浆。采用STAGO STA-R全自动凝血分析仪检测血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)；采用LBY-N7500B全自动血液流变仪检测血浆黏度(PV)、全血低切黏度(LWBV)、全血高切黏度(HWBV)。

2 结果

2.1 两组治疗前后NIHSS评分比较 尤瑞克林组治疗前NIHSS评分为(14.12±2.83)分，治疗后为(6.19±1.14)分；普罗布考组治疗前NIHSS评分为(13.97±2.65)分，治疗后为(9.72±2.08)分。两组治疗前NIHSS评分比较P>0.05，治疗后NIHSS评分均低于治疗前(P均<0.05)，且尤瑞克林组治疗后NIHSS评分低于普罗布考组治疗后(P<0.05)。

2.2 两组临床疗效比较 尤瑞克林组基本治愈41例，显著进步16例，进步7例，无变化4例，恶化0例，总有效率为94.12%(64/68)；普罗布考组基本治愈32例，显著进步13例，进步11例，无变化10例，恶化2例，总有效率为82.35%(56/68)。尤瑞克林组总有效率高于普罗布考组(P<0.05)。

2.3 两组治疗前后凝血功能比较 见表1。

表1 两组治疗前后PT、APTT、FIB比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与普罗布考组治疗后比较，#P<0.05。

2.4 两组治疗前后血液流变学比较 见表2。

表2 两组治疗前后PV、LWBV、HWBV比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与普罗布考组治疗后比较，#P<0.05。

3 讨论

进展性脑梗死发病机制尚不十分清楚。多数学者认为，进展性脑梗死的主要发病因素为脑血栓形成过程在继续，缺血后脑水肿，脑血管再通后的再灌注损伤[7]。目前，临床多采取综合治疗，如营养支持、调节水电解质平衡、抗血小板聚集等，但治疗效果有待进一步提高。溶栓治疗虽然临床效果较好，但其治疗时间窗窄、适应证严格等，较难普遍应用[8]。有研究显示，尽快恢复脑组织缺血区血液供应，促进侧支循环建立，确保脑血流灌注，能够防止梗死灶周围组织扩大和坏死，保护大脑正常功能，促进神经功能恢复[9]。进展性脑梗死产生多数是由脑血管动脉粥样硬化所致的供血不足或血栓导致的脑组织缺氧缺血。因此，及时恢复脑组织缺血区血液供应，确保脑血流灌注，是治疗进展性脑梗死的关键。

丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，是我国自主研发的新型神经功能保护药。有研究表明，丁苯酞能够直接透过血脑屏障，通过减轻氧化应激损伤、改善线粒体功能、抑制炎症反应和抗细胞凋亡等作用，阻断缺血性卒中所致脑损伤的多个病理环节，进而抑制进展期脑梗死病情进展、促进神经功能恢复[10]。尤瑞克林是从人尿液中提取出来的蛋白水解酶，能够将激肽原转化为激肽和血管舒张素，具有控制局部循环、调节血压、促进血管生成等作用。有研究发现，尤瑞克林能够通过扩张缺血区血管、促血管生成和侧支循环建立，恢复大脑血流供应，减轻脑缺氧缺血性损害。此外，尤瑞克林还具有抗血小板聚集、黏附等作用，抑制脑血栓形成和进展。有研究发现，尤瑞克林能够改善急性脑梗死患者神经功能缺损程度，提高日常生活能力，降低致残率[11]。普罗布考是一种氧离子捕捉药和断链抗氧化药，在减少自由基形成和抗氧化方面具有一定效果，最初在临床上主要用于调节血脂。有研究发现，普罗布考的强脂溶性使其更易穿过内皮细胞到达血管壁和脂质斑块之间，通过抗氧化等作用减少血栓形成；普罗布考还具有血管内皮细胞保护作用，能够扩张脑部血管，缩小脑梗死面积[12]。目前，临床采用丁苯酞配伍尤瑞克林或配伍普罗布考治疗进展性脑梗死的报道较多，临床效果均较好。但这两种配伍方案究竟哪一种治疗进展性脑梗死的临床效果更好，临床鲜见报道。

本研究结果发现，尤瑞克林组治疗总有效率高于普罗布考组；两组治疗后NIHSS评分均低于治疗前，且尤瑞克林组治疗后NIHSS评分低于普罗布考组治疗后。提示丁苯酞配伍尤瑞克林治疗进展性脑梗死临床效果更好，其原因可能是尤瑞克林能够选择性扩张脑梗区域的细小动脉，改善梗死灶内血液供应，还能促进脑损伤部分新生血管生成，缩小梗死灶体积，促进神经功能恢复。

进展性脑梗死病情与凝血功能、血液流变学改变密切相关。进展性脑梗死患者存在高凝血状态，表现为血浆PT、APTT缩短，血浆FIB、PV、LWBV、HWBV水平升高。脑部缺氧缺血可引起血管纤维化、阻塞，有效血液灌流减少，血流速度减缓，加之红细胞变形性降低导致全血黏度增加，血液阻力增大，诱发微循环障碍，导致脑组织缺氧缺血性坏死。有研究发现，降低机体血液高凝状态，能够改善脑梗死患者神经功能缺损程度，并改善预后[13]。本研究结果发现，两组治疗后凝血功能指标(PT、APTT、FIB)、血液流变学指标(PV、LWBV、HWBV)均较治疗前明显改善；尤瑞克林组治疗后血浆PT、APTT水平高于普罗布考组治疗后，而血浆FIB、PV、LWBV、HWBV水平低于普罗布考组治疗后。提示丁苯酞配伍尤瑞克林改善进展性脑梗死患者凝血功能、血液流变学的效果优于丁苯酞配伍普罗布考。其原因可能是尤瑞克林能够通过抑制血小板聚集、扩张动脉血管等作用，改善梗死区血流灌注，促进缺血部位血管新生，从而阻止脑梗死进一步恶化[14]。

综上所述，丁苯酞配伍尤瑞克林较配伍普罗布考治疗进展性脑梗死的临床治疗效果更好。但由于本研究样本量较小且观察时间较短，其结论尚需长时间、多中心、大样本量研究进一步验证。