血清sTREM-1对下肢动脉硬化闭塞症支架植入术后血管再狭窄的预测价值

周欣峰，戚韶红，周俊文，黄渌，庄舜玖

复旦大学附属华东医院，上海200040

下肢动脉硬化闭塞症(LASO)是由于下肢动脉粥样硬化斑块形成，引起下肢动脉狭窄甚至闭塞，进而导致肢体慢性缺血的一种疾病，临床主要表现为患肢发凉、麻木、间歇性跛行和静息痛等，严重者甚至出现肢体缺血性溃疡和坏疽等[1,2]。支架植入术能够有效重建血运，疏通闭塞血管，具有创伤小、恢复快、效果好等优点，是临床治疗LASO的主要手段。但有研究报道，LASO支架植入术后血管再狭窄的发生率为40%～60%，严重影响治疗效果，并增加二次手术的风险[3]。因此，寻找LASO支架植入术后血管再狭窄的危险因素并积极干预，成为近年研究的热点。支架植入术后血管再狭窄的发生机制非常复杂，目前尚未完全阐明。有研究认为，血管内皮细胞损伤和炎症反应是血管再狭窄的始动因素，血管新生内膜过度增生是其中心环节[4]。可溶性髓系细胞触发受体1(sTREM-1)是由中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等合成并分泌的跨膜糖蛋白。有研究发现，机体组织损伤可刺激sTREM-1活化，诱导单核-巨噬细胞等炎症细胞分泌多种炎症因子，炎症级联反应进一步扩大，引起心肌肥厚和纤维化，最终导致心室重构[5]。但目前关于血清sTREM-1与LASO支架植入术后血管再狭窄关系的研究较少。为此，本研究探讨了血清sTREM-1对LASO支架植入术后血管再狭窄的预测价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年2月～2018年2月在复旦大学附属华东医院接受支架植入术的LASO患者206例。所有患者具有LASO典型的临床表现，如肢体疼痛、间歇性跛行或伴有不同程度下肢溃疡和坏疽，经下肢CT血管造影确诊为LASO[6]。纳入标准：①符合LASO诊断标准；②年龄≥18岁；③接受支架植入术治疗；④术后规律抗血小板聚集药物治疗；⑤临床病历资料完整；⑥随访至少持续1年。排除标准：①存在支架植入术禁忌证者；②心、肝、肾等重要脏器严重功能不全者；③合并可能引起血管狭窄的疾病者，如梅毒、大动脉炎等；④合并恶性肿瘤、精神疾病、自身免疫性疾病或急慢性炎症反应性疾病者；⑤凝血功能异常者；⑥妊娠期或哺乳期女性。所有患者接受支架植入术后通过门诊、电话等形式定期随访，随访时间至少持续1年。随访期间，根据下肢动脉超声检查是否发生血管再狭窄[6]，将患者分为再狭窄组79例、未狭窄组127例。本研究经复旦大学附属华东医院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。

1.2 治疗方法 所有患者由同一团队完成支架植入术。常规局部麻醉，健侧股动脉行Seldinger法穿刺，通过患肢血管造影确定血管狭窄位置、范围和程度，同时判断侧支的血液循环和流出道状态，采用经皮球囊扩张血管成形术治疗病变部位血管并予支架固定，支架需覆盖全部病变部位，使血管管腔狭窄≤10%，未出现手术并发症且未留下明显夹层即可判定手术成功。手术过程中皮下注射普通肝素3 000～5 000 U，术后6个月内口服氯吡格雷75 mg/d，术后长期口服阿司匹林100 mg/d。同时，术后常规口服抗血小板聚集药物、他汀类调脂药、ACEI类药物等。

1.3 临床资料收集 采集所有患者入院时人口学资料，包括性别、年龄、BMI、吸烟史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史及血压(收缩压、舒张压)。

术前采集所有患者空腹肘静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，离心半径为10 cm，留取上层血清，-80 ℃冰箱保存，待标本成批。采用全自动酶免分析仪、ELISA法检测血清sTREM-1。采用全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、TC、TG、HDL-C、LDL-C。其中，FPG检测采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、HDL-C、LDL-C检测采用生化法。

术前采用超声测量下肢血管病变长度，观察双侧下肢血管病变、下肢血管完全闭塞情况，并统计相应例数。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 人口学资料共纳入10个因素。再狭窄组男43例、女36例，年龄(57.83±6.29)岁，BMI(23.85±1.72)kg/m2，有吸烟史35例、高血压史49例、糖尿病史26例、高脂血症史51例、冠心病史33例，收缩压(134.05±12.49)mmHg、舒张压(87.22±5.31)mmHg；未狭窄组男61例、女66例，年龄(56.22±7.18)岁，BMI(22.90±1.93)kg/m2，有吸烟史22例、高血压史55例、糖尿病史25例、高脂血症史63例、冠心病史20例，收缩压(131.24±13.58)mmHg、舒张压(86.39±6.22)mmHg。两组BMI及有吸烟史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史例数比较P均<0.05，性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压比较P均>0.05。

两组实验室检查资料共纳入6个因素。再狭窄组FPG为(7.56±1.20)mmol/L，TC为(4.67±0.89)mmol/L，TG为(1.32±0.64)mmol/L，HDL-C为(1.08±0.29)mmol/L，LDL-C为(2.97±0.95)mmol/L，sTREM-1为(322.64±98.51)ng/L；未狭窄组FPG为(7.22±1.26)mmol/L，TC为(4.71±0.93)mmol/L，TG为(1.38±0.61)mmol/L，HDL-C为(1.11±0.32)mmol/L，LDL-C为(2.67±1.00)mmol/L，sTREM-1为(237.95±92.16)ng/L。两组LDL-C、sTREM-1比较P均<0.05，FPG、TC、TG、HDL-C比较P均>0.05。

下肢病变资料共纳入3个因素。再狭窄组下肢血管病变长度(8.24±2.34)cm，双侧下肢血管病变24例，下肢血管完全闭塞38例；未狭窄组下肢血管病变长度(6.38±2.07)cm，双侧下肢血管病变19例，下肢血管完全闭塞42例。两组下肢血管病变长度及双侧下肢血管病变、下肢血管完全闭塞例数比较P均<0.05。

2.2 LASO支架植入术后血管再狭窄的危险因素分析 以支架植入术后是否发生血管再狭窄为因变量(再狭窄=1，非再狭窄=0)，以单因素分析中有统计学差异的变量为自变量，建立多因素非条件Logistic回归模型，回归过程采用后退法纳入和剔除自变量(α入=0.05，α出=0.10)。结果显示，高血压史、高脂血症史、冠心病史，血清sTREM-1及下肢血管病变长度、下肢血管完全闭塞是LASO支架植入术后血管再狭窄的独立危险因素(P均<0.05)。见表1。

表1 LASO支架植入术后血管再狭窄危险因素的Logistic回归分析结果

2.3 血清sTREM-1预测LASO支架植入术后血管再狭窄的效能分析 采用ROC曲线评估血清sTREM-1预测LASO支架植入术后血管再狭窄的效能，结果显示，血清sTREM-1预测LASO支架植入术后血管再狭窄的曲线下面积为0.939(95%CI：0.901～0.978)，其cut off值为289.51 ng/L，此时其预测LASO支架植入术后血管再狭窄的敏感性为86%、特异性为93%、准确性为89%。见图1。

图1 血清sTREM-1预测LASO支架植入术后血管再狭窄的ROC曲线

3 讨论

LASO是一种继冠状动脉、颈动脉粥样硬化性疾病之后常见的动脉血管疾病，如治疗不及时有可能截肢而致残。在血管内植入支架重建动脉血流通道是改善LASO病情、促进患者预后的重要措施[7,8]。但有研究报道，LASO支架植入术后易发生血管再狭窄，这是影响治疗效果的重要原因之一[9]。支架植入术后血管再狭窄分为早期再狭窄和中晚期再狭窄。早期再狭窄一般发生于术后1个月内，形成原因主要是抗血小板药物应用不规范或手术操作不合理等；中晚期再狭窄一般发生于术后1个月至术后1年，形成原因主要是血管内膜增生或血栓形成等[10,11]。中晚期再狭窄是目前临床研究的热点，但其具体形成机制尚未完全阐明。马强等[12]研究报道，支架植入后刺激血管内皮，导致血管内皮细胞过度增殖，是支架植入术后血管再狭窄的病理生理基础。

髓系细胞触发受体1(TREM-1)是由中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等合成并分泌的跨膜糖蛋白，通过与其配体结合激活酪氨酸激酶受体，传递活化信号使T细胞核因子等转录因子活化，促进炎症细胞释放炎症因子，继而放大炎症级联反应[13，14]。sTREM-1是TREM-1的可溶性形式，当机体出现感染时，其与跨膜蛋白结合可促进白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎症细胞因子合成和释放，增强全身炎症反应[15]。仇正锋等[16]研究发现，sTREM-1能够参与呼吸机相关肺炎的发生、发展，可作为呼吸机相关肺炎诊断和预后判断的血清生化指标。符家传等[17]研究表明，sTREM-1可作为评估脓毒症病情程度的生物学指标。Rao等[18]研究表明，sTREM-1可激活并促使骨髓单核细胞不断分化，使局部单核细胞-巨噬细胞释放大量炎症细胞因子，从而促进动脉粥样硬化形成；同时，sTREM-1还能降低粥样硬化斑块的稳定性，使斑块破裂、脱落，加速动脉粥样硬化，并导致心室重构。但目前关于血清sTREM-1与LASO支架植入术后血管再狭窄关系的研究较少。

本研究在单因素分析中纳入人口学资料10个因素、实验室检查资料6个因素、下肢病变资料3个因素。在人口学资料中，两组BMI及有吸烟史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史例数比较差异均有统计学意义；在实验室检查资料中，两组LDL-C、sTREM-1比较差异均有统计学意义；在下肢病变资料中，两组下肢血管病变长度及双侧下肢血管病变、下肢血管完全闭塞例数比较差异均有统计学意义。提示上述有统计学差异的因素可能与LASO支架植入术后血管再狭窄形成有关。为进一步排除混杂因素的影响，采用多因素非条件Logistic回归模型进行分析。结果发现，有高血压史的LASO患者支架植入术后血管再狭窄的发生风险是无高血压史患者的1.586倍，其原因可能是在高血压状态下，血流动力学改变引起血管内皮损伤，刺激炎症细胞因子释放，加速动脉粥样硬化形成，促进血管再狭窄形成；有高脂血症史的LASO患者支架植入术后血管再狭窄的发生风险是无高脂血症史患者的2.469倍，其原因是体内血脂变化会使大量脂类成分在血管内沉积并形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化形成，诱发血管再狭窄形成；有冠心病史的LASO患者支架植入术后血管再狭窄的发生风险是无冠心病史患者的2.079倍，故有冠心病史的LASO患者要重点关注，定期随访；血清sTREM-1水平升高是LASO支架植入术后血管再狭窄的独立危险因素，血清sTREM-1水平每增加50 ng/L，血管再狭窄的发生风险增加1.807倍，其原因可能是血清sTREM-1水平升高能够引起炎症细胞因子大量释放，加速血管内皮损伤，导致血管内皮细胞过度增殖，同时血清sTREM-1水平升高还可引起脂代谢紊乱，细胞内脂质大量蓄积并形成泡沫细胞，引起动脉粥样硬化，诱导血管再狭窄形成；下肢血管病变长度和下肢血管完全闭塞亦为LASO支架植入术后血管再狭窄的独立危险因素，提示LASO病情程度越重，支架植入术后血管再狭窄的发生风险越高，故临床需要早期评估LASO病情程度并积极干预，以减少支架植入术后血管再狭窄的发生风险。本研究通过ROC曲线评估了血清sTREM-1对LASO支架植入术后血管再狭窄的预测价值，结果发现血清sTREM-1预测LASO支架植入术后血管再狭窄的曲线下面积为0.939，其cut off值为289.51 ng/L，此时其预测LASO支架植入术后血管再狭窄的敏感性为86%、特异性为93%、准确性为89%，提示血清sTREM-1对LASO支架植入术后血管再狭窄具有较好的预测价值。

综上所述，血清sTREM-1是LASO支架植入术后血管再狭窄的独立危险因素，有望成为预测LASO支架植入术后血管再狭窄的血清生化指标。但由于本研究为单中心回顾性研究，所得结论仅为血清sTREM-1与LASO支架植入术后血管再狭窄的因果推断，今后尚需开展队列研究进一步探讨血清sTREM-1在LASO支架植入术后血管再狭窄过程中的作用机制。