不同频率重复经颅磁刺激治疗脑梗死后轻度认知障碍疗效观察

张娟娟，朱美兰，胡东霞，江迎,3，刘邦亮，王永静，龙菲

1南昌大学第二附属医院，南昌 330006；2九江学院附属医院；3南昌大学江西医学院；4南昌大学第一附属医院；5井冈山大学附属医院

随着生物医学模式的转变，对脑卒中患者的康复治疗模式从最早注重肢体功能障碍的恢复逐渐到肢体功能障碍以外的全面康复。脑梗死后伴有的轻度认知功能障碍为轻度认知障碍(MCI)的亚型，也归类于卒中后认知障碍(PSCI)的范畴，其认知损害较轻，程度介于正常人与痴呆之间。该类患者不仅康复疗效低，同时进展为血管性痴呆(VD)的风险上升。治疗手段目前仍主要有认知训练、药物治疗、计算机辅助认知训练、高压氧治疗、运动疗法及中医传统针刺疗法等。重复经颅磁刺激(rTMS)治疗因其特有的优势(无创、安全、便捷)，已成为神经及精神领域疾病不可或缺的辅助治疗手段之一。近年来国内外对于MCI的研究成为热门，围绕rTM作为治疗展开的研究也有许多报道，但对于不同频率疗效比较以及脑梗死后MCI患者的静息运动阈值(RMT)相关性研究相对缺乏。本研究使用不同频率磁刺激治疗，旨在观察不同频率对患者认知功能的影响，并初步探讨脑梗死后MCI患者RMT的变化，为脑梗死后MCI患者的rTMS治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月～2018年6月我院康复医学科收治的脑梗死后MCI患者。诊断标准：1995年第四届脑血管疾病会议制定的关于脑梗死诊断标准[1]与MCI国际工作组制定的MCI认定标准[2]。纳入标准：①影像学(MRI、CT)证实为单侧皮质下梗死；②病程>3个月，病情稳定；③既往影像学检查无中重度慢性缺血性脑血管病的证据；④年龄40～70岁；⑤蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分：18～26分；⑥自愿参加并完成整个疗程；⑦治疗前已签署康复治疗知情同意书。排除标准：①有癫痫发作病史；②基础疾病未控制平稳，无法完成检查；③发病前接受过rTMS治疗；④MoCA评分<17分，简易智能状态量表(MMSE)评分<24分；⑤存在沟通及理解障碍，无法参与者；⑥有rTMS相关禁忌证。按照以上标准纳入75例受试者，按照住院就诊顺序随机分为观察组(60例)和对照组(15例)，其中观察组再细分为低频1组(0.5 Hz)、低频2组(1 Hz)、高频1组(5 Hz)、高频2组(10 Hz)4小组，每小组各15例。其中低频1组男8例、女7例，年龄(59.87±6.24)岁，病程(4.90±2.03)月，平均受教育年限9年；低频2组男7例、女8例，年龄(59.47±6.68)岁，病程(4.77±1.44)月，平均受教育年限9年；高频1组男9例、女6例，年龄(55.20±8.07)岁，病程(5.13±1.99)月，平均受教育年限12年；高频2组男8例、女7例，年龄(58.00±5.84)岁，病程(5.03±1.94)月，平均受教育年限12年；对照组男10例、女5例，年龄(56.80±9.69)岁，病程(4.90±2.06)月，平均受教育年限12年。以上各组年龄、性别、病程及教育年限差异均无统计学意义。

1.2 治疗方法 5组患者均予以常规药物治疗(抗血小板聚集、改善脑循环、营养神经及控制基础疾病等综合药物)加个体化认知功能训练。主要有①注意力训练：通过找同属性或不同属性的分类卡片任务，由易到难提高；②定向力训练：通过提问的方式，给出地图与时钟让患者答出地点、时间，训练患者对具体地点位置的熟悉；③视空间结构能力训练：让患者完成划消作业、积木作业等；④记忆力训练：主要有视觉、照片辨认记忆、近期事件记忆及积木排列训练等；⑤计算力训练：数积木，做算数等；⑥执行功能训练：让患者指定作业；⑦言语功能训练：和患者交流、读报纸、朗诵等。以上认知功能训练每日1次，每次半小时，每周5次,共训练4周。在上述治疗基础依据上，观察组采用武汉依瑞德公司生产CCY-1型磁场刺激仪治疗，选用8字形线圈。相关参数为①刺激强度：低频1组及低频2组选用90%运动阈值，高频1组及高频2组为100%运动阈值；刺激频率:低频1组为0.5 Hz，低频2组为1 Hz，高频1组为5 Hz，高频2组为10 Hz；时间:每次刺激20 min,1次/d，每周5次，共治疗4周；刺激部位:低频1组及低频2组选用右侧前额叶背外侧，高频1组及高频2组刺激左侧前额叶背外侧；高频组每次予以6 000个脉冲刺激，低频组则予以600个脉冲刺激。本项操作全程由取得rTMS操作资格的治疗师操作,治疗过程中观察患者有无不良反应。

1.3 评估方法 于治疗前、治疗4周后分别进行MMSE评分、MoCA评分、P300波幅和潜伏期检查、RMT测定；其中认知功能评估及RMT测定由专业的康复治疗师进行，P300检查由经专业培训并考核通过的神经电生理医师进行，以上均使用盲法进行。MMSE[3]内容包括：时间地点定向力、即刻和短时听觉词语记忆、语言、计算和视空间能力等。满分30分，以24～28分为MCI标准。MoCA[4]包括视空问与执行功能测试、注意力测试、命名、语言测试、抽象概括、延迟记忆及定向测试7项内容，满分30分，18～26分为MCI标准,若受教育年限≤12年，则加1分，分越高认知功能越好。P300测定采用丹麦Keypoint肌电诱发电位仪进行检测，使用Oddball听觉刺激模式，刺激材料分别由低频纯音(频率为1 000 Hz)非靶刺激及高频纯音(频率为2 000 Hz)靶刺激随机编排组成，靶刺激声音出现概率为20%，非靶刺激声出现概率为80%，记录并分析靶刺激引出P300潜伏期和波幅。RMT测定[5]采用CCY-1型磁刺激器(武汉依瑞德)进行刺激，8字形线圈拍测试。嘱患者采取舒适体位保持头部不动，并放松肢体，定位头顶点两侧2 cm区域为刺激点后给予阈上强度的刺激，刺激强度以拇短展肌出现收缩为准，测定致灶同侧大脑运动皮质至对侧拇展短肌的运动通路。记录电极置于对称拇短展肌肌腹上，阳极置远端，阴阳极距离为2 cm，保持线圈紧贴头皮并与头皮成切线。以连续10次刺激中以5次引出波幅50 μV以上运动诱发电位的最小磁刺激强度为RMT，记录数据。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。非正态分布的计量资料用中位数(P25,P75)表示，多组非正态分布数据的比较采用Kruskal-willisH检验，两组非正态分布数据比较采用Wilcoxon秩和检验；相关性分析使用Spearman秩相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

各组MoCA评分、MMSE评分、P300潜伏期、P300波幅、RMT值比较见表1。Spearman秩相关分析显示，观察组治疗后P300潜伏期与MoCA评分呈负相关(r=-0.301,P=0.009)，与MMSE评分呈负相关(r=-0.270,P=0.019)。所有受试者在整个治疗阶段未出现明显不适或异常，治疗过程中仅高频2组中有2例患者诉轻微头晕，未诉其他不适，休息后自行缓解，未给予特殊处理。

表1 各组MoCA评分、MMSE评分、P300潜伏期、P300波幅、RMT值比较[中位数(P25,P75)]

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05。

3 讨论

MCI被认为是痴呆发病的前期表现，对MCI进行早期干预可以延缓痴呆病情的进展，这对于促进卒中患者康复及提高生活质量有着重要意义。rTMS是在经颅磁刺激基础上发展起来的，根据刺激频率的不同，从而对中枢产生抑制到兴奋的变化，其中低频rTMS(≤1 Hz)对皮质有抑制作用，高频rTMS(>1 Hz)则产生兴奋作用[6]。rTMS能够改善认知功能具体机制尚未得到充分研究，目前认为可能为：①改善脑血流，提高脑代谢，抗细胞程序性死亡，减轻神经元损害[7,8]；②影响刺激区域的神经递质、受体及神经元相关基因表达[9～11]；③调节神经环路[12]；④减轻卒中后的炎性反应，促进神经功能康复[13]等一系列综合机制调节皮质兴奋性，从而改善认知。背外侧前额叶是rTMS治疗认知障碍最常见的靶点。Turriziani等[14]使用rTMS抑制右侧前额叶背外侧，改善了健康对照组和MCI组患者的再识别正确率，兴奋右侧前额叶背外侧则导致再认正确率下降。Drumond等[15]于左侧前额叶背外侧予以10 Hz rTMS，选择性地改善了患者日常记忆。故本实验选用左、右背外侧前额叶作为刺激点。黄辉[16]使用5 Hz治疗PSCI患者，并采用MoCA评分、听觉事件相关电位P300变化评价治疗效果，得出治疗后患者P300潜伏期水平明显降低，P300波幅明显上升，MoCA评分提高。扈罗曼等[17]使用10 Hz观察对非痴呆型血管性认知障碍认知功能的疗效，结果发现治疗后MMSE、MoCA及改良Barthel指数量表评分均提高，同时P300潜伏期均较治疗前缩短，波幅均较治疗前增加。周婷等[18]使用1 Hz治疗PCSI患者，结果MoCA、洛文斯顿作业疗法认知评定量表(LOTCA)评分均提高。基于以上研究方法，本研究把高频及低频细分，于治疗前后评价患者认知功能，并于相同时间点检测患者P300潜伏期、波幅，治疗4周后，观察组较对照组认知功能评估改善(MoCA评分提高、MMSE评分提高、P300潜伏期缩短及波幅升高)，但各小组组间无明显差异。初步得出高低频联合认知功能训练治疗脑梗死后MCI患者疗效相仿，均可有效改善患者认知功能，这也与廖亮华等[19]研究结论一致。

RMT是通过经颅磁刺激获得的一项反映皮质兴奋性的测量值。RMT的变化反映了运动皮质细胞膜兴奋性的高低[20]。RMT升高提示皮质兴奋性降低，反之则认为皮质兴奋性增高。大部分的研究发现RMT与卒中后上肢运动功能之间存在相关性[21]。作为皮质脊髓通路的功能标记物，RMT的变化是否也反映认知水平的变化，目前国内对于这方面的研究较少。Julkunen等[22]认为MCI患者RMT较正常人升高；Olazaran等[23]发现轻度痴呆患者RMT会出现轻度降低。本研究发现，经治疗后观察组RMT值均较对照组降低，但各小组间比较无差异性。分析原因可能为RMT受影响因素较多，纳入组数量有限等。本研究尚不能确切得出经治疗后观察组RMT值下降与认知功能好转存在明显相关性，但根据rTMS能抑制错误适应性反应、激活旁路来改善认知功能的机制[24]，推断RMT下降能为大脑网络结构适应性重组提供依据。未来RMT也可能成为评价认知功能生物学潜在指标之一。

综上可见，高频(5、10 Hz)、低频(0.5、1 Hz)rTMS治疗联合认知功能训练均可有效改善脑梗死后MCI患者认知功能，降低RMT值。卒中后轻度认知功能障碍标准化评定及治疗仍未达成共识，rTMS对于认知障碍的标准治疗模式也未规范化。本研究亦存在以下局限性：①本研究所选样本量相对较小，且来源单一；②未针对MoCA及MMSE评分中不同认知域差异情况进行逐一分析。