骨化三醇对不同VitD水平糖尿病前期患者胰岛功能影响的研究

石晓聪　彭宇辉　陈雪　陈青收　周慧　郑建琼 郑海飞

[摘要] 目的 探討骨化三醇对不同VitD水平糖尿病前期患者胰岛功能的影响。 方法 选取2018年1～8月我院糖尿病前期人群为研究组（n=91）、健康人群为对照组（n=30），测血清25（OH）VitD、空腹血糖及胰岛素。研究组予骨化三醇0.25 μg/d治疗，3个月后复测空腹血糖及胰岛素，计算治疗前后HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β，比较治疗前后胰岛B细胞功能。 结果 研究组血清25（OH）VitD水平显著低于对照组（P<0.01），其治疗后HOMA-IR显著下降（P<0.01），HOMA-IS显著升高（P<0.01），HOMA-β、空腹血糖无显著改变（P>0.05）;将其根据25（OH）VitD为轻度低下组（A组，≥15 ng/mL）和重度低下组（B组，<15 ng/mL），发现A组治疗前后HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β无明显变化（P>0.05），B组治疗后HOMA-IR显著下降（P<0.01），HOMA-IS、HOMA-β显著升高（P<0.01、P<0.05）。 结论 低25（OH）VitD可能是糖尿病前期的危险因素，骨化三醇可改善重度低25（OH）VitD者胰岛B细胞功能，可预防或延缓糖尿病的发生。

[关键词] 骨化三醇;血清25（OH）VitD;糖尿病前期;胰岛功能

[中图分类号] R587.1;R696.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）05-0016-05

Effect study of calcitriol on islet function in prediabetic patients with different VitD levels

SHI Xiaocong   PENG Yuhui   CHEN Xue   CHEN Qingshou   ZHOU Hui   ZHENG Jianqiong   ZHENG Haifei

Department of Endocrinology， Wenzhou People's Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou   325000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of calcitriol on islet function in prediabetic patients with different VitD levels. Methods From January to August 2018， the pre diabetes population in our hospital was selected as the study group（n=91） and the healthy population as the control group（n=30）. Serum 25（OH）VitD， fasting blood sugar and insulin in the two groups were measured. Calcitriol 0.25 μg/d was given to the research group. Fasting blood sugar and insulin were reexamined after 3 months. The levels of HOMA-IR， HOMA-IS and HOMA-β before and after treatment were calculated， and the islet B-cell function before and after treatment were compared. Results It was found that the level of Serum 25（OH）VitD in the research group was significantly lower than that in the control group（P<0.01）. The HOMA-IR level after treatment was significantly declined（P<0.01）. The HOMA-IS level after treatment was significantly elevated（P<0.01）. There were no significant changes in the levels of HOMA-β and fasting blood sugar（P>0.05）. The patients were divided into the mild low group（group A， ≥15 ng/mL） and the severe low group（group B， <15 ng/mL） according to the 25（OH）VitD level. There was no significant change in HOMA-IR， HOMA-IS or HOMA-β in group A before and after treatment. The level of HOMA-IR in group B was significantly declined after treatment（P<0.01）， and the levels of HOMA-IS and HOMA-β in group B were significantly elevated after treatment（P<0.01， P<0.05）. Conclusion Low 25（OH）VitD might be a risk for predisbete. Calcitriol can improve the islet B-cell function in patients with severe low 25（OH）VitD， and prevent or delay the occurrence of diabetes.

[Key words] Calcitriol; Serum 25（OH）VitD; Prediabetes; Islet function

中国是糖尿病大国，在糖尿病人口绝对数上一直以来都是全球之冠，按照2010年发布的统计数据[1]，2007年中国糖尿病的发病率为9.7%，已经引起国内外的广泛关注。然而，虽然近几年中国人民健康意识有所增强，但糖尿病患者人数快速增加这一趋势并未得到根本性的改变。2010年宁光院士等根据国际最新临床诊断标准进行诊断的糖尿病估测我国糖尿病的患病率为11.6%，1.139亿人;同时发现中国成年人群中糖尿病前期（Impaired glucose tolerance，IGT）患病率为50.1%。糖尿病前期是介于糖尿病和正常血糖之间的一种状态，被认为是糖尿病的必经阶段，是糖尿病的预警信号。因此，目前除需要积极治疗糖尿病患者的同时，还需积极地改善糖尿病前期患者的代谢状态，防止或延缓其进展为糖尿病。我国的大庆研究显示[2]，饮食控制及运动等生活方式改善可达到一定效果，然而生活方式改善很难长期坚持。另STOP-NIDDM[3]研究显示，阿卡波糖可延缓糖尿病前期患者及进展，但因阿卡波糖需多次服药，部分患者有胃肠道反应，影响治疗的依从性及疗效。而the NAVIGATOR STUDY Group[4]研究显示，同样是降餐后血糖的药物，那格列奈在糖尿病前期患者中治疗后，并未提示可以延缓糖尿病的发生，可能与其作用机制有关。阿卡波糖治疗后可以改善胰岛素抵抗，改善代谢状态，而那格列奈治疗后胰岛素抵抗指数等并未改善。因此可以推断，能够改善胰岛素抵抗，改善胰岛B细胞功能及代谢指数的药物或方法，可延缓糖尿病的进展。2型糖尿病的发病机制是错综复杂的，已有研究显示[5-8]，2型糖尿病患者及糖尿病前期患者血维生素D水平低下，维生素D与2型糖尿病多种并发性密切相关。然而目前国外对普通维生素D治疗糖尿病前期患者的疗效结果不一致，国内相关研究甚少。因此，本文就骨化三醇（活性维生素D）治疗不同维生素D[25（OH）VitD]水平糖尿病前期患者胰岛素抵抗指数的变化进行研究，为糖尿病的预防寻找新的途径，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1～8月期间在我院门诊或体检人群中筛选糖尿病前期患者110例，最后入组共91例（其中男52例，女39例）作为研究组，另血糖正常组30例（其中男16例，女14例）作为对照组。两组间的性别、年龄、体重指数（BMI）一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

纳入标准：糖尿病前期诊断标准[9]：静脉空腹血糖（Fasting blood-glucose，FBG）≥6.1 mmol/L且<7.0 mmo/L，和（或）口服糖耐量试验（Oral glucose tolerance test，OGTT）后，餐后2 h静脉血糖（Postprandial blood glucose，PBG）>7.8 mmo/L，且<11.1 mmoL/L。

排除标准：急性感染期者;服用糖皮质激素者;甲亢;服用抗精神病药物者;长期腹泻等慢性疾病者。

1.2 方法

1.2.1 入组及治疗前检测  所有成员均经过75 g葡萄糖口服糖耐量试验（Oral glucose tolerance test，OGTT）后按诊断标准入组，检测身高、体重，空腹血糖、空腹胰岛素、2 h后血糖及25-羟维生素D水平，根据血糖结果分为血糖正常组（对照组）30例及糖尿病前期组（研究组）91例，分析两组之间25-羟维生素D及BMI、HOMA-IR、HOMA-IS之间是否存在统计学差异。

1.2.2 研究组治疗后检测  将研究组成员均予饮食控制及骨化三醇0.25 μg/d治疗，3个月后再次予测量身高、体重，计算BMI，并予复测空腹血糖及胰岛素，计算HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β，比较治疗前后胰岛B细胞功能及血糖情况是否得到改善。

1.2.3 研究组成员根据血清25-羟维生素D水平进行分层  根据血清25-羟维生素D水平分将研究组成员分为轻度低下组[A组，25（OH）VitD≥15 ng/mL];重度低下组[B组，25（OH）VitD<15 ng/mL]，比較治疗前后两组胰岛B细胞功能及血糖情况是否存在差异。

1.3 观察指标

所有入选者由专人测量体重、身高，计算体重指数（BMI），禁食8 h以上，用酶联免疫吸附试验法（罗氏cobas 8000免疫发光仪）测定血清25-羟维生素D[25（OH）VitD]水平，并用己糖激酶法（AU5800生化仪）测定空腹血糖，用免疫发光法（罗氏e602免疫发光仪，序列号15C4-09）测定空腹胰岛素，计算HOMA-IR[（空腹血糖mmol/L×空腹胰岛素mIU/L）/22.5]，HOMA-IS（1/HOMA-IR），HOMA-β[（20×空腹胰岛素/（空腹血糖-3.5）]。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK法;两组间计量资料比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验;计数资料比较以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前血糖、维生素D水平、HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β比较

研究组治疗前空腹及餐后血糖均显著高于对照组（P<0.001），研究组治疗前维生素D水平明显低于对照组，HOMA-IR显著高于对照组，HOMA-IS、HOMA-β显著低于对照组。见表2。

2.2 研究组治疗前后空腹血糖、维生素D水平、HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β比较

研究组治疗前后空腹血糖无明显改变（P>0.05），HOMA-IR治疗后较治疗前显著下降（P<0.001），25（OH）VitD水平、HOMA-IS治疗后较治疗前明显升高，且具有统计学差异（P<0.001），HOMA-β治疗后较治疗前稍有升高，但无统计学差异（P>0.05），提示所有研究组成员，骨化三醇治疗3个月后，HOMA-IR、HOMA-IS均显著改善，但血糖情况及HOMA-β指标未得到显著改善。见表3。

2.3 不同血清25-羟维生素水平组治疗前后HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β比较

将研究组患者进行分层，根据血清25-羟维生素D水平分将其分为轻度低下组[A组，25（OH）VitD≥15 ng/mL]和重度低下组[B组，25（OH）VitD<15 ng/mL]，再对治疗前后各指标进行比较分析，结果显示：治疗前，B组的HOMA-IR水平略高于A组，但差异无统计学意义（P>0.05），B组的HOMA-IS、HOMA-β水平略低于第A组，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，B组的HOMA-IR水平低于A组，（P<0.05），而B组的HOMA-β、HOMA-IS水平则高于A组（P<0.05）;B组治疗后的HOMA-IR水平较治疗前显著下降（P<0.05），HOMA-β、HOMA-IS水平则显著升高（P<0.05）;而A组治疗前后的HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β水平差异不明显（P>0.05）。见表4。

3 讨论

国内外已有许多研究显示，维生素D可以改善胰岛B细胞功能及调节胰岛素分泌的作用。动物实验研究显示，维生素D缺乏会影响小鼠胰岛B细胞胰岛素的分泌，而补充维生素D后，可恢复其胰岛素的分泌功能。维生素D是通过其活性产物1，25（OH）VitD与胰岛B细胞膜上的维生素D受体结合发挥胰岛功能的调节作用[10-13]。另外研究还发现，敲除维生素D受体的大鼠，会因为胰岛素合成减少导致糖调节受损[14]。

来自美国营养健康调查的数据[15-19]及其他人群[20，21]和来自欧洲人群[22，23]的许多横断面研究均显示，维生素D水平与葡萄糖耐受不良之间成反比关系。另Song等[24]综合了21个血液25（OH）VitD浓度与2型糖尿病发病之间关系的纵向观察队列研究（76，220名参与者）的数据，结果显示高水平25（OH）VitD浓度患者较低水平25（OH）VitD浓度患者估计可以降低糖尿病风险38%。Zheng Ye等[25]荟萃了22个纵向队列研究，发现血液中25（OH）VitD水平每降低10 mg/dL可增加新发糖尿病的风险22%。

目前已经超过30多个试验报道了维生素D[骨化钙化醇（D2）]补充（无论是否添加钙）对2型糖尿病患者、正常的葡萄糖耐量、糖尿病前期患者的血糖和胰岛功能的影响。其中，对2型糖尿病患者，补充维生素D治疗后，可改善血糖、胰岛功能等[24，25];对正常糖耐量的患者，补充维生素D治疗，对血糖、糖化血红蛋白及胰岛功能无影响[26-28];对糖尿病前期患者，维生素D治疗后对血糖等作用的研究结果尚不一致。Seida JC等[29]荟萃分析显示，接受维生素D治疗的糖尿病前期患者，治疗后空腹血糖及糖化血红蛋白均有降低，并具有统计学差异。然而，挪威的Tromso研究，將511例糖尿病前期患者随机分为治疗组（维生素D3 20000 IU/周）和安慰剂组（维生素D3 2900IU/周），随访3.3年后，糖尿病的发生率治疗组仅有轻微的下降，无统计学差异。因此，对糖尿病前期患者，维生素D补充治疗后，对是否可延缓糖尿病或预防糖尿病的发生结果不一致。本研究结果显示糖尿病前期患者（研究者）维生素D水平较对照组低，HOMA-IR显著高于对照组，HOMA-IS、HOMA-β显著低于对照组，提示维生素D缺乏可能与糖代谢异常有关。这与国内外大部分研究结果一致。然而，对所有入组的糖尿病前期患者予以三个月的骨化三醇治疗后，HOMA-IR、HOMA-IS、治疗前后有统计学差异，但空腹血糖及HOMA-β指标无差异，提示骨化三醇治疗后对胰岛素敏感性及抵抗指数等胰岛B功能的改善独立于对血糖的控制。但对所有入组糖尿病前期患者根据维生素D水平进行分层后，发现25（OH）VitD水平低于15 ng/mL组治疗后，HOMA-IR水平呈下降趋势，HOMA-β升高（P<0.05），HOMA-IS水平较治疗前亦显著升高（P<0.05）;而25（OH）VitD水平大于15 ng/mL组治疗前后的HOMA-IR、HOMA-IS、HOMA-β水平差别不明显。这与未分层的结果不一致，究其原因，考虑可能与入组患者中维生素D水平大于15 ng/mL的患者比例较低有关。因此，本研究显示，不同维生素D水平糖尿病前期患者，予活性维生素D治疗后，对血糖及胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数的影响不一致，对于25（OH）VitD水平低于15 ng/mL者治疗后有改善胰岛B细胞功能的作用，对这类人群予骨化三醇治疗可延缓糖尿病前期患者病情的进展，对糖尿病前期患者的治疗提供一个新的选择;而对于25（OH）VitD水平高于15 ng/mL患者，治疗意义可能不大。

当然，本研究存在样本量少、治疗时间较短等一定的局限，需要大样本的临床研究进一步证实。

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（收稿日期：2019-11-06）