无创通气在稳定期慢性阻塞性肺疾病中的应用——已知的证据和未知的探索

周露茜1， 关力理1， 郑则广1， 陈荣昌2

1广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院(呼吸疾病国家重点实验室/国家呼吸系统疾病临床研究中心)(广东广州 510120)； 2南方科技大学第一附属医院、暨南大学第二临床医学院、深圳市人民医院呼吸与危重症医学科、深圳市人民医院呼吸疾病研究所(广东深圳 518020)

无创正压通气(non-invasive positive pressure ventilation, NPPV)作为机械通气技术的重要进步之一，已成为临床一线的无创通气支持方式[1]。随着临床应用的深入及技术的发展，NPPV逐步从治疗急性呼吸衰竭拓展到稳定期的应用，尤其是慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)[2-3]中的应用，并成为临床应用和研究的热点。稳定期慢阻肺中NPPV的作用不同于急性加重期，其不仅考虑在患者休息状态治疗慢性呼吸衰竭，而且作为呼吸康复的组成部分，在运动锻炼过程中应用NPPV辅助运动和缓解运动后呼吸困难[4]。尽管在此领域的临床应用报道已经有数十年，但由于相关的大型多中心前瞻性随机对照临床研究比较少，仍然存在很多不清晰的问题，需要更多的探索研究，包括病例选择指征、应用方法学、如何与康复治疗配合应用等[5]。

1 流行病学与临床应用趋势

随着无创呼吸机技术的进步、人民生活水平的提高以及医疗系统诊治能力的进步，接受长期家庭NPPV支持的患者数量在逐步增多[6]。来自2005年关于欧洲16个国家家庭机械通气(包括有创及无创)调查研究结果显示，家庭机械通气的平均使用比例为6.6/10万[7]。在西班牙加泰罗尼亚地区为23/10万[8]，挪威为19.9/10万[9]；加拿大为12.9/10万[10]；澳大利亚为9.9/10万，新西兰为12/10万[11]。在我国，家庭机械通气的使用比欧洲国家起步晚且数量少，我国香港特别行政区的使用比例仅为2.9/10万[12]，而在大陆地区目前仍缺乏相关的系统调查数据。在家庭机械通气方法选择方面，NPPV为主要的通气方式(欧洲87%、挪威92%、加拿大73%、澳大利亚与新西兰96.4%、香港特别行政区94.8%)。

导致需要长期家庭应用NPPV的病因，不同时期不同地区的比例有所不同。长期家庭应用NPPV起源于20世纪50年代，主要是应对脊髓灰质炎流行导致的慢性呼吸衰竭。随后，无创通气长期家庭应用的范围不断扩大和普及。早期主要应用于神经肌肉疾病和胸廓疾病引起限制性通气功能障碍所致的慢性呼吸衰竭。随着限制性通气功能障碍所致的慢性呼吸衰竭病例的逐渐减少，无创通气家庭应用逐渐转为主要针对慢阻肺与肥胖低通气综合征所致的慢性呼吸衰竭[13-14]。在我国香港地区，慢阻肺为最主要导致需要使用NPPV的病因，约占48.6%[12]。此外，从临床应用研究的角度来看，慢阻肺患者家庭应用NPPV的需求不断增加，家庭NPPV治疗的主要对象主要也是慢阻肺合并高碳酸血症呼吸衰竭的患者，但目前关于家庭应用NPPV的情况缺乏有代表性的大样本研究调查数据，未来需要进行系统的研究。

2 稳定期慢阻肺家庭治疗中NPPV的应用——目前的证据和指引

对于稳定期慢阻肺合并高碳酸血症呼吸衰竭的患者长期家庭NPPV治疗一直是学者们关注的问题。以下从其短期疗效和长期疗效2个角度来评价研究的证据。

2.1 家庭NPPV的短期疗效评估 短期效果主要是评估NPPV是否可以与常规的有创通气类似的辅助通气作用。目前有较充分的研究结果显示，家庭NPPV可以使患者呼吸肌肉得到休息以及改善睡眠过程中的低通气和二氧化碳潴留，结论是肯定的。然而，在是否可以改善活动(运动)能力和呼吸肌肉功能方面存有争议[15-17]。

2.2 家庭NPPV的长期疗效评估 家庭NPPV治疗稳定期慢阻肺的长期目标，除了改善症状和生活质量以外，还希望能降低患者急性加重频率、减少住院次数以及提高生存率。

2.2.1 主要的研究证据 此领域相关的主要临床研究方法和结果汇总见表1、2。总的来说，对于慢阻肺急性加重出院后2～4周仍然存在高碳酸血症和需要长期家庭氧疗的高碳酸血症稳定期慢阻肺患者，家庭长期应用NPPV治疗可以改善症状、减少住院的需求和降低病死率。但对于急性加重刚出院者，尤其是没有明确使用参数设置标准的研究，没有观察到家庭NPPV治疗的获益。

表1 稳定期慢性阻塞性肺疾病患者长期家庭无创正压通气大型多中心前瞻性随机对照研究方法

注：LTOT=长期家庭氧疗；UC=常规治疗；PaCO2=动脉血二氧化碳分压；IPAP=吸气压力；EPAP=呼气压力

表2 稳定期慢性阻塞性肺疾病患者长期家庭无创正压通气大型多中心前瞻性随机对照研究结果

注：PtcCO2=经皮二氧化碳分压；SaO2=动脉血氧饱和度；SRI=严重呼吸困难问卷；SGRQ=圣乔治呼吸问卷；MRC=英国医学研究委员会呼吸问卷；POMS=心境量表；FEV1=第1秒用力呼气量；FVC=用力肺活量

2.2.2 目前的临床指引 对于稳定期慢阻肺患者长期家庭NPPV应用指征尚无统一标准，既往美国的NPPV应用专家共识[24-25]中建议稳定期慢阻肺患者NPPV应用的指征如下： (1)症状标准：经支气管扩张剂/激素、氧疗等常规内科治疗后，仍伴有乏力、呼吸困难、嗜睡等症状; (2)生理学标准：动脉血二氧化碳分压(partial pressure of arterial blood carbon dioxide, PaCO2)≥55 mmHg 或PaCO2为50～55 mmHg及在低流量给氧情况下伴有夜间动脉血氧饱和度(oxygen saturation，SaO2)<88%持续5 min以上或PaCO2为50～55 mmHg且1年内因急性高碳酸血症呼吸衰竭反复住院。通常治疗2个月后重新评价, 如果依从性好(使用时间>4 h/d)、治疗有效则继续应用。在GOLD 2020[2]中，其指出长期家庭NPPV可能可改善近期有住院史的慢阻肺患者(特别是存在持续显著白天高碳酸血症)其无住院生存率(B级证据)。此外，2019欧洲呼吸学会慢阻肺长期家庭NPPV指南[26]也给出了相似的指引，推荐稳定期慢性高碳酸血症慢阻肺患者或近期经历危及生命的急性高碳酸血症呼吸衰竭出院后仍存在持续高碳酸血症的慢阻肺患者可长期家庭应用NPPV。NPPV的参数设定推荐以降低PaCO2水平为目标或使PaCO2恢复至正常水平为标准建立高强度NPPV。然而，上述指征并没有得到充分的论证或研究，只是为了日常临床工作提供参考的依据。因此，有必要组织大样本的循证医学研究，阐明合理的应用指征。

2.2.3 争论和未明确的问题 目前主要争论的热点问题包括：(1)NPPV参数设置；(2)入选标准：稳定期持续显著高碳酸血症慢阻肺患者与慢阻肺急性加重出院患者可能存在明显的差异；(3)家庭应用的依从性和质控与疗效的关系。

2.2.3.1 NPPV参数优化设置 目前关于如何设置长期家庭NPPV参数没有统一的标准，大多是根据患者的舒适度为前提进行压力滴定。早期关于长期家庭NPPV的大型多中心前瞻性随机对照研究[18-20]均未很好地展示出长期疗效的优势(生活质量、急性加重频率、住院次数以及生存率)，其中一个原因可能是因为NPPV参数设置缺乏标准，实际使用的吸气相正压(inspiratory positive airway pressure, IPAP)较低。针对这一问题，越来越多学者提出高强度NPPV这一概念，其以最大限度地改善PaCO2为目标(IPAP一般为20～30 cmH2O与高备用频率)[27]。与低强度NPPV相比，高强度NPPV可更好地控制夜间低通气与提高依从性，甚至可以改善肺功能[28]。虽然高强度NPPV在稳定期高碳酸血症慢阻肺中应用的获益基本明显，但是否需要同时提供高压力和高备用频率仍存有争议。有研究探讨了在稳定期高碳酸血症慢阻肺患者中使用高强度NPPV(高IPAP与高备用频率)与仅使用高压力NPPV(高IPAP与低备用频率)的区别，结果发现其获益(使用时间、气体交换、睡眠质量)是类似的[29]。此外在探讨高强度NPPV对心功能的影响方面，Duiverman等[30]发现与低强度NPPV相比，高强度NPPV不会明显改变患者其心输出量与血脑钠肽含量，但对于既往存在心力衰竭的患者，应用非常高的IPAP可能会减少其心输出量。

此外，高强度NPPV临床应用操作仍然存在问题。首次使用NPPV的患者通常难以耐受高强度NPPV，需要使用一段时间后才能适应，这一使用过程需要医务人员指导患者和逐步提高IPAP。但这一过程有可能延长患者的住院时间，增加医疗负担。Duiverman等[31]探索了远程监测技术(对呼吸机参数和经皮二氧化碳进行监控)辅助患者设立家庭高强度NPPV与医院内建立高强度NPPV治疗方案的异同。结果表明，使用远程监测技术辅助患者家庭建立高强度NPPV与院内建立相比有类似的效果，安全且具有更好的疗效经济学，尽管家庭建立高强度NPPV所需要的时间较院内建立长(14.5 dvs7 d,P<0.001)。

2.2.3.2 选择合适的慢阻肺患者 什么时机、什么标准选择慢阻肺患者接受NPPV治疗，仍然缺乏循证医学的依据。2014年，Struik等[21]发表了一项大型、前瞻、多中心、随机、对照研究(RESCUE研究)，纳入201例出院前停止通气支持48 h后仍有高碳酸血症(PaCO2≥45 mmHg)的慢阻肺患者。简而言之，此研究以“急性加重住院，出院前PaCO2≥45 mmHg”的慢阻肺患者作为入选标准。研究结果显示，12个月的家庭NPPV治疗与标准治疗组相比，未能改善主要的研究终点，包括急性加重频率、距离出院后再入院或死亡时间、再入院率与生存率。只有白天PaCO2、夜间经皮二氧化碳分压和严重呼吸功能不全(severe respiratory insufficiency, SRI)问卷有改善的趋势。同年，Köhnlein等[22]发表一项大型、前瞻、多中心、随机、对照研究，纳入195例稳定期存在持续显著高碳酸血症(PaCO2≥52 mmHg)慢阻肺患者。即以“稳定期慢阻肺，PaCO2≥52 mmHg”为入选对象。此研究有明确的NPPV参数设置标准，实际使用的IPAP为(21.6±4.7)cmH2O，呼气相正压(EPAP)为(4.8±1.6)cmH2O，备用频率为(16.1±3.6)次/min。结果提示，12个月的NPPV治疗与常规治疗对照组相比，可改善患者1年病死率、白天PaCO2、第1秒用力呼气容积、 SaO2与SRI问卷等长期疗效指标。2017年，Murphy等[23]发表了另一大型前瞻性多中心随机对照研究，以急性加重出院2～4周后仍存在持续高碳酸血症(PaCO2>53 mmHg)的慢阻肺患者为研究对象， NPPV参数设置为：IPAP 24 (22～26) cmH2O，EPAP 4(4～5) cmH2O，备用频率 14(14～16)次/min。结果提示，12个月的家庭NPPV联合氧疗与单纯的长期家庭氧疗比较，可改善患者距离出院后再入院或死亡时间、28 d再入院率、 急性加重频率、白天PaCO2、夜间经皮二氧化碳分压与生活质量，但未能较好改善1年病死率。

综上所述，目前以稳定期家庭氧疗或急性加重出院2～4周，PaCO2≥52 mmHg的稳定期慢阻肺作为家庭NPPV治疗的对象，有2项研究认为可以获益。而以慢阻肺急性加重出院前PaCO2≥45 mmHg为标准给予长期家庭NPPV治疗未观察到明确的获益。然而，目前还不清楚入选标准与参数设置之间的相互关系。

3 稳定期慢阻肺中NPPV的拓展应用与存在问题

3.1 肺康复中的应用 肺康复是涉及多方面的综合干预措施，其目的是改善患者健康相关生活质量，缓解呼吸困难，减少急性加重和提高慢阻肺患者自理能力的有效治疗方法[2, 32]。运动锻炼作为肺康复计划的重要部分，已被证明可改善患者生活质量和运动耐力。然而，过去的研究主要是针对可以运动的慢阻肺患者。对于合并慢性呼吸衰竭的终末期慢阻肺患者，运动耐受性很低。学术上存在2个重要的问题。其一，此类患者是否需要呼吸肌肉休息(通过NPPV治疗)？其二，NPPV辅助运动锻炼是否可以增加运动强度和康复治疗的效果？此外，从临床实践的角度来看，多数合并慢性呼吸衰竭的慢阻肺患者惧怕活动相关的呼吸困难而选择“尽可能不活动”的态度。NPPV是否可以作为活动后呼吸困难的缓解措施，增强慢阻肺患参与活动(运动)的信心？目前这方面只有少数小样本的研究，提示NPPV可以辅助支持运动锻炼[33-34]和缓解运动后呼吸困难[35]，可能使慢阻肺患者提高运动强度或延长运动时间，使运动耐力与生活质量方面获得更大的改善。然而，NPPV用于辅助运动或缓解运动后呼吸困难与休息状态下的NPPV应用有诸多的区别。通气量的增大，呼吸中枢驱动的增加，对呼吸机的吸气流量、反应时间、人机同步、呼气相排气量等的需求显著变化，伴随着较多NPPV方法学上的问题。

其一，排气阀“恒定有限”的排气量与运动时呼吸流量增大的问题。目前常用的NPPV呼吸机是单管连接，依赖排气孔或平台排气阀清除二氧化碳。由于其排气量有限，在运动过程中或运动后呼吸流量增大时，有可能超过排气孔或排气阀的排气量，导致二氧化碳重复呼吸。在我们课题组前期的一项研究[36]表明，应用目前常用的平台排气阀进行NPPV治疗，当最大平均呼气流量超过0.67 L/s时，会出现二氧化碳重复呼吸。这可能是NPPV不能缓解“肺通气功能相对比较好”的慢阻肺患者运动后呼吸困难的原因之一。其二，人机的同步性。呼吸机与“呼吸泵”之间的联系是复杂的。当患者呼吸流量增加和呼吸频率加快时，呼吸机与患者吸气流量出现不匹配，有可能出现人机不同步等问题。其三，呼吸机参数如何根据运动过程中患者通气需求的变化而适当调整？以实现NPPV呼吸机更好地辅助患者的呼吸的目的。初步的研究提示，提高运动过程中的压力支持水平(特别是已长期接受家庭NPPV的慢阻肺患者)，能有效提高运动效能[34, 37]。尽管我们知道慢阻肺患者在运动时的呼吸力学与休息时相比发生了显著变化，但我们几乎不可能在运动过程中测量呼吸力学参数并相应实时地调整呼吸机的设置。因此探讨不同NPPV智能模式(例如：呼吸中枢驱动水平调控的压力支持等)，根据患者运动过程中呼吸努力和通气需求的变化而实时改变呼吸机参数，可能是解决此问题的方法之一。

3.2 家庭应用NPPV的依从性和质控 NPPV的“依从性”和“正确性”是影响NPPV治疗效果的重要因素。既往研究[38]指出，依从性较好(在70%的治疗时间中，每天至少使用NPPV 4 h)的慢阻肺患者其再次入院率、总住院次数、住院花费、出院后距离再次入院的时间与住院时长均可明显改善。然而，如何让患者、尤其是初次使用患者坚持接受NPPV治疗仍是一亟需解决的问题。在关于我国稳定期慢阻肺患者家庭应用NPPV的依从性和影响因素方面，2015年吕娜[39]采用家庭随访、电话随访和问卷调查等方式对接受长期家庭NPPV治疗的慢阻肺患者的依从性调查发现，依从性好的患者仅占30%；依从性差的原因主要来自4个方面：自觉病情好转(44%)，担心产生依赖性(40%)，并发症如口咽干燥、腹胀等(36%)以及认为呼吸机的疗效不大(24%)。目前关于我国家庭应用NPPV的依从性暂缺乏系统数据，未来仍需加强患者对NPPV知识的教育与普及。

关于NPPV家庭应用的质控，是长期家庭NPPV治疗的系统管理中的重要的问题。随着网络数据管理技术的发展，其在NPPV中的应用不仅应用于辅助家庭建立NPPV[31]，而且也应用至长期随访监测中，有望能够及时发现并解决使用过程中的问题，提高家庭应用NPPV的质量，从而提高依从性和疗效。然而，目前对患者使用NPPV的质控主要是根据呼吸机提供的数据，其可靠性显得十分重要。因此，未来仍需更多的证据进一步证明网络数据的可靠性以及远程管理的有效性[40]。此外家庭NPPV远程监控还可以作为患者总体管理的组成部分。初步的研究结果显示，家庭NPPV的使用时间增加或呼吸频率增加可以作为患者病情加重的一个标志，预测急性加重和住院的需求[41]。此外，由于仅仅进行远程监控不足以改善患者的疗效与预后，未来必须探索建立更为完善的管理体系，将远程监控NPPV应用数据与医疗综合服务进行整合以及与服务第三方合作做好家庭呼吸机的保养与维护等，有望可以提高NPPV家庭应用效果。

4 结语

长期家庭使用NPPV在稳定期慢阻肺中不断增加，其应用并不局限于缓解患者休息状态时的呼吸困难或呼吸肌肉疲劳，而且可作为呼吸康复的组成部分，辅助支持运动锻炼以及缓解运动后呼吸困难。然而目前对于稳定期慢阻肺患者长期家庭NPPV应用指征尚无统一标准，用于辅助运动或缓解运动后呼吸困难方面仍然存在较多方法学问题。家庭NPPV应用还涉及远程监测与完善综合管理体系，未来仍需更多研究提供更多循证医学依据，才能促进家庭NPPV应用水平的提高。