氯吡格雷联合依达拉奉注射液治疗急性脑梗死疗效及安全性的Meta分析

石韵宜 丁少波 韩伟超

(东莞市人民医院药学部，广东 东莞 523000)

急性脑梗死(ACI)又称为急性缺血性、缺血性脑卒中，而中医理论则称为“中风”。在临床上，ACI是一种具有高发病率、高致残率及高致死率等特点的脑血管疾病〔1，2〕。ACI的发病机制较为复杂，由诸多因素，其中包括动脉粥样硬化、血栓的形成或栓塞等引起的脑内供血障碍，导致脑组织缺氧、缺血而出现软化、坏死等状况，进一步使脑内相应的神经组织损伤，形成梗死灶的脑血管疾病〔3〕。在我国，人们患ACI的风险也是随着年龄的增长而增加〔4～6〕，同时伴有不同程度的并发症，这不仅严重地影响着我国中老年人的身心健康和日常活动能力(ADL)，而且会给家庭与社会带来沉重的负担〔7〕。

目前，临床上治疗ACI的常规基础的方法主要是降低血液黏度、抗血小板凝集、改善脑内血液循环、维持水电解质平衡、控制血压血糖、神经保护剂及调节血脂等。氯吡格雷是一种噻吩吡啶类衍生物〔8〕，新型的抗血小板聚集抑制剂，可以通过选择性阻断二磷酸腺苷(ADP)受体而发挥抑制血小板的凝集作用〔9〕。依达拉奉是一种新型羟自由基清除剂〔10〕，主要通过清除体内氧自由基，在一定程度上具有治疗和缓解组织器官缺血再灌注损伤的作用〔11〕，进而改善ACI所致的神经功能损伤。近年来，大量临床研究〔12～14〕表明，氯吡格雷联合依达拉奉注射液治疗ACI，提高临床疗效，同时也降低服药后产生的不良反应。本文系统性评价氯吡格雷联合依达拉奉注射液治疗ACI的疗效与安全性及该疗法对神经功能损伤及患者预后日常活动的影响。

1 资料与方法

1.1文献纳入标准和排除标准

1.1.1纳入标准 (1)研究类型：试验设计为随机临床对照试验(RCTs)；(2)语种：中文或英文；(3)研究对象：①均符合《中国缺血性脑卒中诊治指南2010》〔15〕或者《各类脑血管病诊断要点》〔16〕对ACI的诊断标准，年龄、性别不限；②头颅经过临床CT 或磁共振成像(MRI)扫描确诊为脑梗死；③无严重的心、肝、肾等脏器功能不全；④无恶性肿瘤、严重高血压及糖尿病等疾病；⑤多种药物过敏者；⑦患痴呆、精神和意识障碍者⑥患者及其家属均知情同意并签署了知情同意书；(4)干预措施：对照组为在常规治疗基础上单独采用氯吡格雷，试验组为在常规治疗基础上氯吡格雷联合依达拉奉注射液治疗ACI；(5)结局指标：以总有效率、神经功能损伤评分美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS)、ADL评分〔17〕、药物不良反应为主要疗效结局指标。

1.1.2排除标准 (1)非随机对照试验和临床设计不严谨；(2)重复发表的文献；(3)试验组给予除氯吡格雷和依达拉奉之外的其他药物；(4)无法提取数据或文献数据有误；(5)论文、综述、动物实验或基础研究；(6)诊断及疗效判定标准不规范等设计不好的临床报道。

1.2文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据(CBM)、万方、PubMed，EMBase，ClinicalTrials，Cochrane 图书馆，检索时限为各数据库建库起至2019年2月。英文检索词为：“Clopidogrel”，“Edaravone”，“Stroke”，“ACI”，“Randomized controlled trial”；中文检索词为：“氯吡格雷”、“依达拉奉”、“中风”“急性脑梗死”、“随机对照试验”。

1.3文献筛选与资料提取 对纳入的RCTs进行筛选与资料查阅时，由两位评价者独立对研究的标题与摘要进行浏览，共同商议出文献的纳入与排除的标准后提取文献数据，然后进行交叉讨论核对，若遇分歧则参考第三评价者的意见。提取文献中的信息，包括：第一作者、发表年份、样本量、年龄、性别、干预措施、疗程、结局指标及不良反应事件等内容。

1.4质量评价 对纳入的研究进行质量评价是采用Cochrane系统评价员手册推荐的“偏倚风险评估”标准，主要包括以下7大方面：(1)是否采用随机序列分组；(2)是否隐藏分配方式；3)对受试者和研究者是否使用盲法；4)是否对研究结局评价者实行盲法；5)研究是否有患者失访或退出；6)结局指标是否具有完整性；7)其他偏倚。评价者需要对上述几个方面，分别以“低风险”、“未知风险”、“高风险”一一进行判断。

1.5统计学方法 采用Cochrane 协作网提供的Review Manager5.3统计软件进行Meta分析。应用χ2检验对纳入研究的文献进行异质性检验，当各个研究间有异质性(P>0.10、I2≤50%)时，则分析应用固定效应模型；当各个研究间无异质性(P<0.10、I2>50%)时，则采用随机效应模型分析。研究结局指标若为二分类变量资料，则以比值比(OR)表示；若为连续型变量资料，则以均数差(MD)或标准化均数差(SMD)表示，效应量均以95%可信区间(CI)表示。对纳入研究的发表偏倚进行分析时，可采用Review Manager5.3统计软件提供的森林图和漏斗图。若临床试验研究中的数据不完整或来源未知，则进行描述性分析。

2 结 果

2.1文献检索结果和纳入研究基本信息 初步检索出文献320篇，采用NoteExpress软件去除重复文献后得到121篇研究；通过阅读各个RCTs的标题和摘要，按评价者制定的纳入与排除标准来筛选，剔除不符合的文献49篇，其中包括：出血性脑卒中、题目与内容不相符、动物实验、添加其他研究药物、论文及综述等，得到相关文献72篇；阅读各个临床研究的全文后，排除质量较低的文章、结局指标与总例数出现不一致数值及非RCTs等(n=27)，最终纳入16篇〔12～14，18～30〕RCT文献进行Meta分析，均为中文文献。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

2.2纳入研究质量评价 纳入的16项研究〔12～14，18～30〕中均提及有采用随机序列方法，有一项临床研究〔18〕采用随机双盲法分组，其中有7项研究〔12，19～21，23，25，26〕采用随机数字表法分析，但所有研究均未提及分配隐藏，研究者、受试者和评价者盲法也均未说明，全部研究出现无患者退出或失访的情况。纳入研究偏倚风险见图2、图3。

图1 文献检索流程

2.3临床疗效评价

2.3.1总有效率所有研究〔12～14，18～30〕均报道了总有效率。在常规治疗基础上，以氯吡格雷联用依达拉奉注射液治疗ACI为试验组，患者共计822例；以单用氯吡格雷治疗为对照组，受试者共816例。通过异质性检验结果(P=1.00，I2=0%)可知，采用固定效应模型进行合并分析，各研究间无明显异质性，见图4。Meta分析结果显示，在常规治疗基础上，联用依达拉奉注射液能显著提高ACI临床总有效率，差异有统计学意义〔OR=4.64，95%CI(3.36～6.41)，P<0.000 01〕。

2.3.2NIHSS 16项研究〔12～14，18～30〕报道了ACI患者经临床药物治疗后的神经功能缺损变化情况，接受氯吡格雷联合依达拉奉治疗的患者有812例，单服氯吡格雷组有806例。各研究之间经异质性检验得I2=92%，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在常规治疗ACI的基础上，与单服氯吡格雷治疗相比，应用氯吡格雷联合依达拉奉注射液疗法能明显改善神经功能缺损情况，差异有统计学意义〔SMD=-2.19，95%CI(-2.64～-1.73)，P<0.000 01〕，见图5。

2.3.3ADL 在所有纳入的研究中，3项研究〔12，19，23〕报道了治疗后ACI患者的ADL评分，各研究间存在异质性(P=0.006，I2=81%)，用随机效应模型分析。3项研究〔14，20，22〕报道了ADL评分中采用Barthel指数反映ADL，异质性检验结果(P=0.90，I2=0%)，用固定效应模型分析。分析患者治疗前后ADL评分和Barthel指数，均能评定其ADL。Meta分析结果显示，在常规治疗基础上，氯吡格雷联合依达拉奉注射液能显著提高患者的ADL评分〔SMD=2.36，95%CI(1.69～3.03)，P<0.000 01〕及Barthel指数〔SMD=0.89，95%CI(0.62～1.16)，P<0.000 01〕，见图6、图7。

表1 纳入研究基本信息

T：试验组；C：对照组；常规基础治疗给予抗血小板聚集、维持水电解质平衡、控制血压血糖、改善循环、神经保护剂及调节血脂等对症治疗；NA：未提及；1)总有效率；2)神经功能损伤评分；3)ADL评分；4)Barthel指数

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险图

图4 两组临床总有效率的Meta分析森林图

图5 两组NIHSS评分的Meta分析森林图

图6 两组ADL评分的Meta分析森林图

图7 两组Barthel 指数的Meta分析森林图

2.4不良反应分析 在纳入的16篇研究中，有9项〔12～14，18，20，22，23，27，30〕报道ACI患者经治疗后的安全性情况。其中7项研究〔12～14，22，23，27，30〕报道未出现严重的不良反应，均未经特殊处理或停药后自行缓解。李娟等〔18〕报道，试验组和对照组均发生有牙龈出血的不良反应，两组治疗后比较差异无统计学意义。蒋东波等〔20〕报道，两组均出现恶心呕吐的现象，试验组有1例的丙氨酸氨基转移酶升高，但差异无统计学意义。

2.5发表偏倚 采用Review Manager5.3统计软件，对氯吡格雷联合依达拉奉注射液治疗ACI的总有效率绘制的漏斗图进行偏倚分析，横坐标为总有效率的OR值，纵坐标为SE(log〔OR〕)，见图8。

图8 两组患者总有效率的漏斗图

漏斗图显示，所有散点在95%CI内的顶部和中部，主观分析图形两侧基本对称，表明本研究纳入的文献无明显发表偏倚的情况。

3 讨 论

ACI是临床上常见的脑血管疾病，主要是脑部血液循环障碍或供应不足，使脑内缺血缺氧，引起动脉主干或皮质支动脉粥样硬化〔31〕、血管壁增厚、颅内动脉管腔变狭窄〔32〕、闭塞及血栓的形成，从而导致局部脑组织坏死。Lee等〔33〕研究表明，脑内氧自由基的增多是造成ACI神经功能损伤的原因之一。主要是由于脑内血液再灌流障碍，出现严重的缺血性脑水肿等病症，使脑部产生大量的氧自由基，影响着脑部的溶栓与凝血系统，从而加剧脑组织中神经细胞损伤。因此，在临床上早期治疗ACI的研究主要是两大方向：抗血小板凝集与清除脑内自由基。

目前，氯吡格雷是ACI防治最广泛的抗血小板药物，同时也是国内外心脑血管病二级预防指南推荐使用的一线药物〔34〕。氯吡格雷是一种前体药，通过体内肝脏代谢后生成氯吡格雷硫醇衍生物〔35〕，进而与血小板表面P2Y12受体不可逆的结合形成的二硫键，能选择性地阻断ADP受体，从而阻止抗血小板聚集级联反应的发生〔36〕。李检生等〔37〕报道一种新型自由基清除剂——依达拉奉，属于吡唑啉酮类化合物，能有效地降低氧化应激效应，对脑内自由基增多、脂质过氧化及脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化均有抑制作用；同时能减轻缺血性脑水肿和脑组织的损伤，对脑细胞的神经功能起保护作用。NIHSS评分是国内外用于评定神经功能方面的损伤情况的标准〔38〕。Meta分析结果提示氯吡格雷联合依达拉奉注射液能有效地改善患者的神经功能损伤的情况。本研究发现，各个随机对照试验对神经功能损伤的评分标准均不同，因此，NIHSS评分的森林图出现明显的异质性。在康复医学中，ADL的评定是反映患者接受治疗后在家庭或者社会的基本活动能力。ADL评定提出至今已出现了大量的评定方法，常用的标准化的ADL评定方法有Barthel指数、Katz指数、PULSES、修订的Kenny自理评定等。由于部分研究〔12，19，23〕报道ADL评定分析时，不明确指出是采用哪种指数来反映ADL，因此，ADL评定的Meta结果中出现明显的异质性。有部分研究〔14，20，22〕已明确指出采用的是Barthel指数表示〔39〕。Meta分析结果表明，在常规治疗基础上，氯吡格雷联合依达拉奉注射液组的患者比单用氯吡格雷组的患者恢复ADL更明显。在安全性分析方面，初步判定氯吡格雷联合依达拉奉注射液治疗ACI的安全性较好。本研究结果说明，在常规治疗基础上，氯吡格雷联合依达拉奉注射液治疗急性脑梗死，提高临床疗效且安全性好，同时改善神经功能损伤状态，明显恢复基本生活能力。

本次研究共纳入的16项研究都是按照评价者制定的纳入和排除标准筛选而来。采用Cochrane手册提供的风险评价表对纳入的研究进行分析，采用Review Manager5.3统计软件绘制的漏斗图对文献的发表偏倚进行评价，但纳入的研究中的仍然存在局限性：1)纳入的研究均是中文；2)所有随机对照试验中只有一项研究〔18〕提及盲法，7项研究〔12，19～21，23，25，26〕采用随机数字表法分组，但大多数研究未描述是否分配隐藏，研究者、受试者和评价者也未提及设盲，可能存在选择偏倚；3)研究试验中试验组和对照组的总例数及男女例数不同，可能存在报告偏倚；4)纳入的文献中只有9项对研究药物的安全性进行分析。笔者建议报道临床相关药物的对照试验需参考国内外高质量的研究设计，尽量对患者采取随机对照和分配隐藏分组，实施双盲等方法，从而降低方法学异质性与报告偏倚对循证医学研究质量造成的影响。