泼尼松联合来氟米特治疗IgA肾病的近远期疗效观察

程小丽，杨世峰，师锁江，黄 楠

IgA肾病是世界范围内常见的原发性肾小球疾病，1968年由法国学者Berger和Hinglais首次提出，以肾小球系膜区出现以IgA为主的沉积，伴不同程度其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积为主要特点[1]。其发病机制复杂，临床表现多样，可见于任何年龄，且近年来发病率呈现上升趋势，目前仍无治疗IgA肾病的标准方案，患者预后较差[2-3]。泼尼松是IgA肾病临床治疗中常用的糖皮质激素类药物，常规应用虽能在一定程度获益，但疗效并不满意，长期使用可增加不良反应风险[4]。来氟米特是一种新型免疫调节剂，具有抗增殖活性作用，最早用于类风湿关节炎、狼疮肾炎的治疗及减轻器官移植后的免疫排斥反应，近年来有研究将其用于治疗IgA肾病，可有效降低尿蛋白，短期应用安全性尚可[5]，但国内多数研究观察时间较短，对远期疗效尚不明确。本研究旨在观察泼尼松联合来氟米特治疗IgA肾病的近远期疗效，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 对我院2016年1—12月收治的IgA肾病80例的临床资料进行回顾性分析，按治疗方法分为观察组和对照组，各40例。纳入标准：肾脏活检确诊IgA肾病[6]，24 h尿蛋白定量>3.5 g；入组前6个月内无糖皮质激素类及免疫抑制剂药物治疗史；患者自愿参与研究。排除标准：继发性IgA肾病或合并其他肾脏疾病及系统性疾病者；严重肝功能不全及凝血功能障碍；精神疾病患者；恶性肿瘤病史者；严重感染者；对本研究药物过敏者；妊娠期或哺乳期妇女。观察组男22例，女18例；年龄20～58(36.58±6.34)岁；病程10个月～7年(3.51±1.42)年。对照组男24例，女16例；年龄22～60(37.24±7.22)岁；病程11个月～8年(4.08±1.63)年。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予泼尼松(许昌奥森制药有限公司，国药准字H41021232)治疗，以1.0 mg/(kg·d)剂量连续服用1个月后开始减量，以每2周5 mg为减量标准逐渐将剂量减至0.5 mg/kg。观察组给予来氟米特(常州华生制药有限公司，国药准字H20090330)联合泼尼松治疗，其中来氟米特剂量为20 mg，2/d，服用后3 d将剂量调整至20 mg，1/d，维持，泼尼松剂量为0.5 mg/(kg·d)。2组治疗疗程均为3个月。

1.3疗效标准 参照《IgA肾病综合临床疗效评价标准研究》[7]评价。完全缓解：尿沉渣镜检红细胞数≤0.8 U/ml或≤3个/高倍镜视野，24 h尿蛋白定量≤0.3 g，肾功能恢复正常；显效：尿沉渣镜检红细胞数减少≥50%，24 h尿蛋白定量减少≥50%，肾功能正常；有效：尿沉渣镜检红细胞数及24 h尿蛋白定量均减少25%～49%，肾功能正常；无效：上述实验室指标未改善甚至加重。总有效率=(完全缓解+显效+有效)/总例数×100%。

1.4观察指标 分别于治疗前、治疗后及随访结束时(随访时间1～2年)采用全自动生化分析仪(瑞士罗氏公司，型号：Gobsa Integra 800)、尿液自动分析仪测定2组24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率、血肌酐(SCr)、血尿素(BUN)及白蛋白水平，并行尿沉渣镜检，记录镜下红细胞数；记录并比较2组不良反应发生率。

2 结果

2.1临床疗效 治疗后及随访结束时观察组总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组IgA肾病近远期临床疗效比较(例)

注：对照组给予泼尼松治疗，观察组在对照组基础上给予来氟米特治疗；与对照组比较，aP<0.05

2.2实验室指标比较 治疗前2组实验室指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后及随访结束时2组24 h尿蛋白定量、SCr、BUN及镜下红细胞数显著低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)；治疗后及随访结束时2组肾小球滤过率、白蛋白水平显著高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组IgA肾病治疗前后实验室指标比较

注：对照组给予泼尼松治疗，观察组在对照组基础上给予来氟米特治疗；SCr为肌酐，BUN为尿素；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP>0.05

2.3不良反应发生情况 观察组发生不良反应2例(5.00%)，其中消化道症状和皮疹各1例；对照组发生不良反应10例(25.00%)，其中消化道症状4例，皮疹和糖耐量异常各2例，肝脏损伤和骨髓抑制各1例。观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

根据我国肾活检病例数据报道，IgA肾病占原发性肾小球疾病的37.8%～54.3%，居原发性肾小球疾病首位，且有15%～40%的IgA肾病在发病15年后可进展至终末期肾病(ESRD)，是引起ESRD的常见原因[8]。在IgA肾病的临床症状中，以24 h尿蛋白定量增高最常见，大量尿蛋白不仅刺激肾小球系膜细胞，还能促进细胞外基质聚集，加重肾小球硬化，并引起肾间质炎性细胞浸润，进一步加重肾小管-间质纤维化[9]。程一春等[10]报道，高24 h尿蛋白定量是IgA肾病患者肾功能恶化的独立危险因素。

以往学者们多主张早期应用糖皮质激素治疗，刘菊红等[11]研究结果显示，激素治疗可减缓IgA肾病患者血SCr升高，延缓进展至ESRD，降低尿蛋白，且与对照组相比安全性无明显差异，认为糖皮质激素可能对IgA肾病患者的长期预后有益。泼尼松是临床应用十分广泛的糖皮质激素，在急性严重细菌感染、过敏性疾病、肾病综合征等的临床治疗中具有较好的抗炎及多环节抑制免疫反应作用[12]。而在IgA肾病中，泼尼松亦可有效抑制细胞及体液免疫，减少炎性递质的释放，预防纤维细胞及毛细血管增生，降低血管通透性，有效对抗炎性反应及免疫抑制，从而起到降低24 h尿蛋白定量的治疗目的[13]。但长期临床实践发现，部分患者会出现对激素治疗不敏感的情况，甚至在规范足量激素治疗后仍无蛋白尿及血浆白蛋白指数的明显好转，需要在激素治疗基础上联合其他药物辅助治疗[14]。

来氟米特是新型人工合成的免疫抑制剂，在自身免疫性疾病中起到了重要作用，经药理学证实，口服吸收迅速、耐受性良好，>95%能在胃肠道与肝脏内分解代谢，其活性代谢产物A771726可通过抑制酪氨酸激酶及细胞黏附活动，抑制增生活跃的T淋巴细胞和B淋巴细胞，抑制细胞免疫反应；还能抑制嘧啶合成，影响RNA、DNA合成，直接减少免疫球蛋白的产生，降低淋巴细胞增殖能力；另外对核转录因子NF-κB活化亦有显著抑制作用，可阻断炎性因子表达[15]。来氟米特可在IgA肾病不同阶段发挥相应作用，抑制肾小球免疫反应及肾小管炎性反应，从而延缓肾小球硬化持续加重，最终起到有效预防并避免肾小管间质纤维化的治疗效果。本研究结果显示，治疗后及随访结束时观察组总有效率均显著高于对照组，观察组24 h尿蛋白定量、SCr、BUN及镜下红细胞数显著低于对照组，肾小球滤过率、白蛋白水平显著高于对照组，提示泼尼松联合来氟米特治疗较单用泼尼松治疗能更加显著降低尿蛋白，升高白蛋白，延缓患者肾功能进展的作用更佳。另外，本研究还显示，观察组不良反应发生率显著低于对照组，笔者认为这与观察组所使用的泼尼松剂量较对照组小有关，或可有效规避大剂量、长时间使用糖皮质激素所致的不良反应症状。

综上所述，泼尼松联合来氟米特治疗IgA肾病的近远期疗效较好，可通过多重药理学机制作用保护肾功能，减轻肾小球及肾小管损伤，不良反应少，安全可靠，可在一定程度降低使用激素类药物所致的不良反应风险。