首例妊娠合并危重型新型冠状病毒肺炎的成功救治

黄礼群，王君平，熊楚梅，孙殿兴

新型冠状病毒肺炎感染后的一般症状包括发热、乏力、干咳，逐渐出现呼吸困难，也可能出现更加严重或隐匿的表现，孕妇在新型冠状病毒肺炎暴发期间，出现严重感染的风险较高，且妊娠期间感染危重型新型冠状病毒肺炎的治疗经验有限。笔者现报道首例妊娠合并危重型新型冠状病毒肺炎成功诊治的经验，为临床提供参考。

1 病例资料

女，31岁，因“咳嗽6 d、发热3 d、呼吸困难1 d”于2020年1月26日入院，妊娠34+4周，二胎。患者自2010年1月20日开始出现咳嗽、干咳，伴胸闷、呼吸困难、头痛，1月21日在湖北省妇幼保健院经胸部X线检查提示肺炎，给予磷酸奥司他韦、头孢氨苄等治疗，疗效欠佳，1月23日出现发热，体温最高38.8℃，加服酚麻美敏片后维持在37℃左右，1月26日晚收入中部战区总医院感染三病区。患者长期在武汉居住，配偶于1月28日也出现发热。查体：体温38.5℃，脉搏98/min，呼吸30/min，血压131/95 mmHg，咽充血，扁桃体1度肿大，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。医技检查：湖北省妇幼保健院2020年1月21日胸部X线检查提示肺炎。1月20日血常规提示白细胞计数8.8×109/L，中性粒细胞79.3%，中性粒细胞绝对值6.94×109/L，淋巴细胞10.7%，淋巴细胞绝对值0.94×109/L。1月27日新型冠状病毒基因核酸检测阳性。诊断为“妊娠合并新型冠状病毒肺炎”。

入院后立即给予传染病隔离护理，予面罩吸氧(6 L/min)，主要药物治疗包括：抗病毒(干扰素500万U，2/d，雾化吸入)、激素(甲泼尼龙120 mg，1/d，静脉滴注)、增强免疫力(注射用胸腺法新1.6 mg，1/d，皮下注射、人免疫球蛋白20 g，1/d，静脉滴注)、中药(复方感冒清热颗粒10 g，3/d，冲服)、化痰(盐酸氨溴索注射液30 ml，2/d，静脉滴注)、抗感染(美罗培南1 g，8 h 1次，静脉滴注)等。入院次日请产科、儿科、呼吸内科、感染控制科及感染科等相关科室专家会诊，决定立即行肺部CT检查，根据肺部CT情况决定立即行剖宫产手术，并制定了从患者转运、急诊剖宫产术、新生儿转儿科、产妇回感染病区等一系列感染防控与诊治无缝对接措施。1月27日肺部CT提示两肺多发斑片、片絮状模糊密度增高影(图1A)，心肌酶谱提示磷酸肌酸肌酶202 U/L、乳酸脱氢酶311 U/L，吸氧(6 L/min)状态下血气分析提示：pH 7.406，二氧化碳分压3.82 kPa，氧分压14.2 kPa，考虑患者双肺炎症范围大，已出现轻度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，病情危重，于1月27日晚急诊行剖宫产术，娩出一健康男婴(Apgar评分9分)，立即送新生儿隔离监护室护理。1月28日患者吸氧状态下仍有胸闷、呼吸困难，给予无创呼吸机辅助通气，血气分析提示：pH 7.348，二氧化碳分压4.1 kPa，氧分压10.6 kPa，乳酸1.6 mmol/L，氧合指数177，提示ARDS加重，增加抗病毒(洛匹那韦/利托那韦片500 mg，2/d，口服，疗程14 d)，缩宫(缩宫素20 U，1/d，静脉滴注，疗程5 d)，加强化痰(蛇胆川贝枇杷膏15 g，3/d，口服+桉柠蒎肠溶软胶囊0.3 g，3/d，口服)。继续激素治疗(甲泼尼龙120 mg，1/d，静脉滴注，2 d)，1月31日肺部CT提示双肺炎症进展(图1B)，根据新版诊疗方案给予清除炎性介质(血必净注射液100 ml，2/d，静脉滴注)，2月2日复查肺部CT提示肺部炎症部分吸收(图1C)，甲泼尼龙减量为80 mg静脉滴注，1/d，连用4 d后减量至40 mg静脉滴注，1/d，1 d后停药。患者呼吸窘迫症状改善，抗生素改为注射用头孢哌酮舒巴坦钠3 g静脉滴注，8 h 1次，2月8日复查肺部CT显示上肺炎症进展(图1D)，继续加用甲泼尼龙40 mg静脉滴注，1/d，连用6 d，2月11日复查肺部CT提示炎症略有进展，甲泼尼龙加量为40 mg静脉滴注，2/d，连用3 d，2月14日复查肺部CT提示肺部炎症部分吸收(图1E)，甲泼尼龙减量为40 mg静脉滴注，1/d，连用5 d,减量至24 mg口服，1/d,服用5 d，逐渐减停。

图1 妊娠合并危重型新型冠状病毒肺炎患者治疗前后肺部CT变化情况

A.患者入院第2天(2020-01-27)肺部CT，两肺散在多发斑片、片絮状模糊密度增高影，两肺感染性病变；B.2020年1月31日复查肺部CT显示，双肺散在炎症范围扩大，心脏体积增大，双肺炎症进展；C.2020年2月2日复查肺部CT显示，双肺肺炎略有吸收；D.2020年2月8日复查肺部CT显示，双肺上叶病灶较前范围稍增大，肺部炎症较前略进展；E.2020年2月14日复查肺部CT显示，双肺散在斑片影较前密度减低，范围缩小，肺部炎症较前吸收

监测心肌酶谱、心肌标志物、B型钠尿肽(BNP)、肝功能等发现心肌酶谱增高、BNP升高、转氨酶升高，D-二聚体最高1492 pg/ml，心脏体积增大，但是淋巴细胞绝对计数、辅助性T细胞在疾病加重期(1月27日～1月31日)有明显下降；白介素-6、心肌酶谱在疾病加重期最高。产后D-二聚体逐渐升高，应用低分子肝素抗凝后降低。此外，根据心肌酶谱的变化给予营养心肌(辅酶Q10 10 mg，3/d，口服)、利尿(螺内酯20 mg+氢氯噻嗪片25 mg，1/d，口服)、护肝(还原型谷胱甘肽1.8 g，1/d，静脉滴注)、抗凝(依诺肝素钠注射液0.4 ml皮下注射，1/d)，各指标恢复正常。病程中持续监测了淋巴细胞分型情况，发现辅助性T淋巴细胞曾逐步下降，随着病情的缓解而回升至正常范围，抑制细胞毒性T淋巴细胞也具有类似的趋势，自然杀伤(NK)细胞逐步下降，B淋巴细胞呈逐步升高趋势。由于患者产后及危重型新型冠状病毒肺炎状态，情绪低落、恐惧，积极给予心理疏导。经过1个月的综合治疗，患者体温正常，无明显咳嗽咳痰，精神、饮食、睡眠佳，吸气时血氧饱和度100%，肺部炎症明显吸收，3次新型冠状病毒基因核酸检测阴性，达到出院标准。

2 讨论

2.1妊娠合并危重型新型冠状病毒肺炎的诊断 患者发病前曾至医院妇产科门诊常规产检，是其家中第一例出现咳嗽、发热症状者，配偶在其住院后第3天也出现发热等症状、肺部CT提示肺炎并住院治疗。这与严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)感染中孕妇具有易感性类似，表明孕妇的抵抗力可能降低，最先出现症状。根据1957～1958年流感大流行和2009年H1N1流感大流行收集的数据，孕妇患病毒性肺炎的风险明显高于其他人群[1]。此例患者1月20日出现咳嗽，1月21日胸部X线检查即提示肺炎，至1月26日才入院，在家中服用磷酸奥司他韦、头孢氨苄和酚麻美敏片，虽然体温处于低热，但症状在不断加重。患者有发热、干咳、胸闷、呼吸困难、头痛，无明显肌痛、乏力，实验室检查血常规提示白细胞计数不高，淋巴细胞计数减少，肺部CT提示多发炎症性病灶，新型冠状病毒基因核酸检测阳性，呼吸困难，需要无创呼吸机辅助通气，符合新型冠状病毒肺炎危重型的诊断标准[2]。

2.2密切监测各项指标，及时调整治疗方案 妊娠期间疾病发病机制受到影响，继发于NK细胞、炎性巨噬细胞和辅助性T淋巴细胞活性降低[3]。此外，机械和生化因素影响妊娠期间气体交换和肺功能，妊娠期血脑屏障功能残容量和残体积均下降[4]。同时由于孕妇用药的特殊性，不能使用一般人群的治疗方案。以上因素均导致孕妇容易并发各种感染，并且较一般人群严重，治疗难度大，预后不佳。

孕产妇在SARS、MERS和H1N1流感等病毒性肺炎的病死率、死产、自然流产率和早产率均较高[5-8]。沙特阿拉伯曾报道1例32岁经产妇孕32周，感染了MERS冠状病毒(MERS-CoV)，在经过头孢曲松钠联合阿奇霉素、磷酸奥司他韦、利巴韦林治疗后病情进展，发展为脓毒症，应用万古霉素、美罗培南无效，需要呼吸机辅助通气，终因急性肾衰竭和ARDS合并休克死亡[5]。沙特阿拉伯5例孕妇合并MERS的患者中2例孕妇死亡，1例婴儿死产，提示MERS-CoV可能对孕妇和胎儿都构成严重的健康风险[6]。1例护理职业的孕妇在接触MERS-CoV感染的患者3 d后出现感染症状[7]，其仅因为在患者转ICU途中无防护暴露2 min，与患者间隔50 cm就发生感染，提示孕妇的易感性很强。在中国香港发生SARS冠状病毒(SARS-CoV)感染期间，12例妊娠合并SARS-CoV感染的孕妇中有50%需要入住ICU，33%需要机械通气，57%在妊娠前3个月出现自然流产，孕晚期80%的孕妇早产，>80%的孕妇因为严重缺氧需要通过急诊剖宫产分娩[9]。

在本文中，我们首次报道了1例危重型新型冠状病毒肺炎的妊娠晚期孕妇，经过综合治疗后，病灶吸收，患者痊愈出院。鉴于以往的病例，为了确保母体和胎儿的安全，以及下一步能对母体新型冠状病毒肺炎的全面治疗，我们在发现患者肺部炎症严重、面积大时，抢在患者出现ARDS之前，急诊行剖宫产手术，既保证了胎儿的安全，同时也方便药物治疗。在给予干扰素、洛匹那韦/利托那韦片、甲泼尼龙、胸腺五肽、美罗培南以及中药血必净注射液等药物，无创呼吸机辅助通气等综合治疗后，患者低氧血症得到良好的纠正。本例低氧血症持续时间较短，在无创呼吸机辅助通气2 d后即可脱机，采用普通鼻导管高流量湿化通气给氧，维持血氧饱和度在97%～99%。经急诊剖宫产分娩的健康男婴采用人工配方奶代替母乳喂养，重复的鼻咽拭子PCR检测结果显示新型冠状病毒基因核酸检测呈阴性。在病程中密切监测血常规、血红细胞沉降率、降钙素原、白介素-6、肝肾功能、心肌酶谱、心肌标志物和BNP等指标，监测患者肺部CT改变等，并关注患者的呼吸及血氧饱和度情况，及时调整治疗方案，在控制炎症的同时，预防各种并发症。在入院1周时，肺部CT提示患者病灶吸收，病情好转。不同于之前的妊娠合并MERS-CoV感染[6-7]。本例抗病毒方案选用了干扰素和洛匹那韦/利托那韦片联合治疗，文献报道洛匹那韦/利托那韦片和干扰素可能对新型冠状病毒肺炎有效[10]。我们认为，激素的及时应用及剂量调整在病程中起关键作用。本例初始时采用中等剂量、短疗程激素治疗，肺部CT显示病变减轻，当停用激素后，肺部CT显示病变加重，我们认为早期停用激素太快，再加用激素后并缓慢停用，病情稳步好转。激素能够抑制过度的炎症，也有助于减轻肺纤维化的发生。但Russell等[11]不推荐在新型冠状病毒肺炎中应用激素，他们认为激素治疗会使SARS-CoV和MERS-CoV感染存活患者的病毒清除延迟并带来更多的并发症。本例先后3次新型冠状病毒基因核酸检测阴性，表明未出现病毒的延迟清除。

2.3多学科合作 本例成功救治，一个重要的因素是及时全面的多学科合作，由感染科、产科、儿科、感染控制科等多学科共同合作参与，为患者剖宫产、新生儿及产妇的治疗提供了无缝对接，保证了每个环节都能顺利进行。

综上所述，在新型冠状病毒感染中，孕妇易感且较易发展为危重型；危重型患者不宜过早停用激素；多学科的合作、及时剖宫产是母婴健康的基础保障。

作者贡献声明黄礼群：资料收集、论文撰写；王君平：技术指导；孙殿兴：技术指导、论文修改；熊楚梅：行政支持