脑脊液置换联合蛋白A免疫吸附治疗自身免疫性脑炎两例

邱家琦　王翼洁　刘佳　徐晓峰　江滢　彭福华

【摘要】自身免疫性脑炎（AE） 是指自身免疫反应引起的中枢神经系统炎性疾病。快速清除自身抗体是AE的主要治疗方法之一。该文报道了2例接受脑脊液置换联合蛋白A免疫吸附治疗的AE患者，并结合文献总结免疫吸附治疗的特点和优势。2例AE患者經脑脊液置换联合蛋白A免疫吸附治疗后精神状态均好转;Ig较治疗前明显下降，其中以IgG下降明显;同时脑脊液细胞数减少，总蛋白减少，血清及脑脊液抗体滴度较前明显下降，症状明显好转出院。脑脊液置换主要降低脑脊液抗体滴度，而免疫吸附治疗主要清除血浆中抗体，由该2例疗效可推测脑脊液置换联合免疫吸附治疗AE可以明显改善患者的临床症状。

【关键词】自身免疫性脑炎;脑脊液置换;免疫吸附治疗;葡萄球菌蛋白A

【Abstract】Autoimmune encephalitis （AE） refers to an inflammatory disease of the central nervous system caused by autoimmune reaction. Rapid eradication of autoantibodies is one of the main therapeutic methods for AE. In this article， two AE patients treated with cerebrospinal fluid （CSF） replacement combined with protein A immunoadsorption were reported. Literature review was performed to summarize the characteristics and advantages of immunoadsoprtion therapy. After the combined treatment of CSF replacement and protein A immunoadsorption， the mental state of two patients was improved and the immunoglobulin level was significantly decreased， especially the IgG level. In addition， the number of CSF cells was decreased， the total protein level was reduced， the antibody titers of serum and CSF were considerably declined and relevant symptoms were significantly mitigated. Both two patients were discharged. CSF replacement mainly lowered the antibody titer of CSF， whereas immunoadsorption therapy primarily eliminated the antibody in the plasma. Therefore， we hypothesize that CSF replacement combined with immunoadsorption can significantly alleviate the clinical symptoms of AE patients.

【Key words】Autoimmune encephalitis;Cerebrospinal fluid replacement;Immunoadsorption;Staphylococcal protein A

自身免疫性脑炎（AE） 是指自身免疫反应引起的中枢神经系统炎性疾病。在体液免疫和细胞免疫基础上，补体、巨噬细胞和细胞因子等共同参与AE的疾病过程，因此，快速清除自身抗体，是AE的主要治疗方法之一 [1]。免疫吸附治疗能选择性或特异性清除血液中的内源性致病因子，达到净化血液、治疗疾病目的。蛋白A免疫吸附能选择性吸附各种致病抗体，有利于快速控制病情进展，达到缓解病情和治疗疾病的目的。研究表明，联合使用免疫吸附与二线免疫调节剂，可使大部分AE患者病情好转[2]。笔者见目前国内尚无脑脊液置换联合蛋白A免疫吸附治疗AE的相关报道，故总结了经脑脊液置换联合蛋白A免疫吸附治疗的2例AE患者的临床资料，并分析免疫吸附治疗AE的技术优势，以提高AE的诊治水平。

病例资料

例1  患者女，28岁，因发热伴头痛1月余、胡言乱语1周于2019年4月15日入中山大学附属第三医院神经内科。患者1个多月前无明显诱因出现发热、头痛，1个月前出现四肢不自主运动，半个月前出现运动性失语，在当地医院就诊，查头颅MRI示左侧大脑半球皮层略肿胀，查脑脊液抗谷氨酸受体（NMDAR）抗体IgG阳性（1∶32），在当地医院予Ig冲击、甲泼尼龙等治疗（具体不详），症状无好转，并逐渐出现胡言乱语、大喊大叫、情绪不稳定等症状，为进一步治疗转入我院。患者既往有甲状腺良性肿瘤（已切除），无嗜烟、酒史，否认有结核、肝炎等传染病史;未婚未育，无相关家族史。入院体格检查：体温36.5℃，脉搏70次/分，呼吸16次/分，血压121/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者处于谵妄状态，对答不切题，四肢肌张力正常，四肢肌力5级，颈无抵抗。心、肺、腹未见异常。实验室及辅助检查：血常规示白细胞7.46×109/L、中性粒细胞绝对值6.22×109/L。脑脊液常规及生化示白细胞 46×106/L、氯121.6 mmol/L、糖3.64 mmol/L、

蛋白0.326 g/L;IgG 14.07 g/L、IgA 1.76 g/L、IgM 1.58 g/L。4月16日查血抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体IgG阳性（1∶1000），脑脊液抗NMDAR抗体IgG阳性（1∶100）。婦科彩色多普勒超声检查（彩超）及腹部彩超均未见异常。简易智力状态检查量表（MMSE）评分 25分，改良RANKIN量表（mRS）评分 3分。诊断为AE。治疗上予甲泼尼龙1.0 g （1次/日、5 d）冲击治疗，予吗替麦考酚酯分散片（0.5 g、2次/日）抑制免疫功能，予丙戊酸钠缓释片（0.2 g、3次/日）抗癫痫，予奥氮平控制精神症状，患者精神状态有所好转，但仍有淡漠及认知功能障碍。经家属同意，对患者行2次脑脊液置换，并于4月24日、26日、28日共行3次免疫吸附治疗。4月29日复查脑脊液常规及生化示白细胞 8×106/L、氯125 mmol/L、糖3.45 mmol/L、蛋白0.291 g/L，IgG 1.97 g/L、IgA 1.28 g/L、IgM 1.06 g/L。4月29日查血抗NMDAR抗体IgG阳性（1∶100），脑脊液抗NMDAR抗体IgG阳性（1∶10）。MMSE评分 29分，mRS评分 1分，症状好转后出院。出院后继续口服甲泼尼龙片（36 mg、

1次/日，每5日减4 mg，减至12 mg维持）、吗替麦考酚酯分散片（0.5 g、2次/日），6月1日返院复查，MMSE评分 30分，mRS评分 0分。随访至2019年9月30日，病情平稳。

例2  患者男，51岁，因发作性抽搐9 d，反应迟钝5 d于2019年4月11日入中山大学附属第三医院神经内科。患者于9 d前因“感冒”服用“感冒药”后突发双眼凝视，伴有胡言乱语，无法正常对答，持续不到1 min恢复正常。8 d前后再次口服“感冒药”，出现呼之不应、全身抽搐、牙关紧闭，双眼瞪大，持续2 min。5 d前再次出现全身抽搐、牙关紧闭，持续约3 min后出现意识模糊、反应迟钝、交流困难。曾就诊于当地医院，诊治不详，症状无好转，遂来我院急诊就诊，4月9日腰椎穿刺示颅内压210 mm H2O （1 mmH2O = 0.0098

kPa）， 脑脊液生化及常规示白细胞 60×106/L、

氯123.8 mmol/L、糖3.64 mmol/L、蛋白0.351 g/L，

IgG 10.24 g/L、IgA 1.51 g/L、IgM 0.7 g/L。CT示脑萎缩，双肺少量炎症，肝胆脾胰均未见明显异常。急诊予开浦兰0.5 g、2次/日抗癫痫，阿昔洛韦0.5 g、每8 h静脉滴注抗病毒，患者症状无明显好转，为进一步诊治由急诊收入我科。患者起病以来无发热、头痛。既往有慢性乙型肝炎病史，已婚，家人健康，家族史无特殊。入院时体格检查：神志模糊，对答部分切题，巩膜无黄染，右下肢肌力4+级，余肢体肌力5级。颈稍有抵抗。MMSE评分 14分，mRS评分 5分。诊断为癫痫样发作（脑炎？）。入院后实验室及辅助检查：4月13日血抗γ-氨基丁酸B（GABAB）受体抗体IgG阳性（1∶3200），脑脊液抗GABAB受体抗体IgG阳性（1∶3200）。血肿瘤标志物未见异常。脑脊液高通量基因检测未见致病微生物。胸部CT示右上肺尖段分叶结节（肺癌？炎性结节？），左肺多发磨玻璃结节（炎性结节？肿瘤？）。头颅MRI（增强）示双侧颞叶内侧改变，考虑脑炎可能性大。全身核素正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）显示双侧海马旁回代谢活跃，符合脑炎改变;甲状腺左叶下极极低密度灶;右肺上叶尖段支气管旁结节，轻度代谢活跃，考虑良性结节可能性大，不排除肺癌可能。治疗上予甲泼尼龙1.0 g冲击后逐渐减量，Ig 0.4 g/（kg·d）静脉滴注5 d（4月12日 ～ 16日），予左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、舒必利抗癫痫，予奥氮平改善精神症状，予吗替麦考酚酯分散片调节免疫功能（0.5 g、

2次/日，4月22日 ～ 28日，后因血小板下降停用），患者症状无明显好转，仍昏睡，反复肢体抽搐，予地西泮持续滴注控制癫痫。经家属同意，先后予3次脑脊液置换，并于4月30日及5月2日、4日、6日、8日共行5次免疫吸附治疗。5月17日复查脑脊液生化及常规示白细胞 4×106/L、

氯126.5 mmol/L、糖3.32 mmol/L、蛋白0.291 g/L，IgG 0.92 g/L、IgA 0.91 g/L、IgM 0.47 g/L。5月9日复查血抗GABAB受体抗体IgG阳性（1∶320），脑脊液抗GABAB受体抗体IgG阳性（1∶100）。MMSE评分 22分，mRS评分 1分。患者症状好转后出院，出院后继续口服甲泼尼龙片（32 mg、1次/日）、硫唑嘌呤（50 mg、3次/日）、左乙拉西坦（1.5 g、2次/日）、托吡酯（125 mg、2次/日）、拉莫三嗪（50 mg、2次/日）等药物，6月24日于门诊复诊，MMSE评分28分，mRS评分1分。随访至2019年9月30日，患者MMSE评分30分，mRS评分0分，情况稳定。

讨论

由于抗NMDAR抗体等一系列自身抗体的激活是AE发病的主要原因，因此，AE病因治疗方面的两大主要作用机制是清除自身抗体和阻断抗体发挥作用[3]。目前AE诊治指南中推荐的一线治疗手段，包括血浆置换疗法、免疫吸附治疗、静脉注射人血Ig（IVIG）、大剂量糖皮质激素冲激治疗，其中前3种方法具有清除抗体作用[4]。利妥昔单抗、环磷酰胺（静脉用）是目前指南推荐的二线治疗，多用于一线治疗方案疗效不佳的患者。长疗程免疫治疗主要用于复发病例，包括硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯[5]。血浆置换需要大量血浆，而血源紧张限制了血浆置换在临床的应用。IVIG可以通过自身抗体中和、阻断等多向机制提供多种抗炎和免疫调节作用，与糖皮质激素相比，静脉注射不良反应更少[6]。因IVIG属于血制品，且价格昂贵，每日约需6000元，一疗程常需5 d，总费用约3万元，患者负担重。该2例患者使用了大剂量糖皮质激素冲击治疗及IVIG中和自身抗体，患者虽无明显不良反应，但症状好转不明显。IVIG与其他一线药物相比，以及作为附加治疗的临床益处，仍需要更多的对照研究加以证实。

免疫吸附治疗是在体外循环的方式下，通过抗原-抗体免疫反应或利用吸附性材料，清除血浆中的抗体等与异常免疫反应有关的致病因子，从而达到治疗疾病目的，是一种从血浆置换基础上发展起来的新技术[7]。蛋白A免疫吸附柱借助葡萄球菌蛋白A能特异性与人体Ig（IgG、IgA及IgM）结合的机制，应用亲和层析技术，通过体外循环的方法，有效清除机体内的免疫球蛋白，主要用于自身免疫性疾病、器官移植排斥反应等疾病的治疗和预防[7]。通过基因工程技术设计和构建的蛋白A，在治疗过程中主要用于吸附血浆中的抗体。随着科技迅速发展，免疫吸附治疗为自身免疫性疾病快速清除抗体提供了新的突破口，值得临床开展。病例1在使用甲泼尼龙、吗替麦考酚酯免疫治疗效果不佳情况下，加用免疫吸附治疗。病例2在使用激素及IVIG治疗效果不明显的情况下，使用IVIG后14 d加用免疫吸附治疗。患者症状均有明显好转。因此，免疫吸附治疗为一线、二线免疫治疗效果欠佳的AE患者提供了新的选择。

鞘内免疫治疗包括脑脊液置换和鞘内注射，主要用于有鞘内合成抗体的患者。该2例患者的脑脊液均有抗体，适合于鞘内免疫治疗。脑脊液置换是神经科的常用治疗技术。通过本文的2例，笔者发现脑脊液置换主要降低脑脊液抗体滴度，而免疫吸附治疗主要清除血浆中抗体。

本研究采用脑脊液置换联合蛋白A免疫吸附治疗作为AE的治疗方法。结果显示，2例患者治疗后IgG、IgA及IgM的水平降低，尤其以IgG下降最为明显，补体C3、C4 变化不明显。IgG是血清含量最高、半衰期最长、功能最多的Ig，具有结合抗原、激活补体、调理吞噬并介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用[8]。由此我们推测IA可能主要通过降低血液中致病性的 IgG 发挥作用。脑脊液置换联合蛋白A免疫吸附治疗具有明显优点：①回输给患者的是自身的血浆，无需补充外源性血浆，可节约血浆资源，防止传播传染病，还可避免血浆置换中的过敏反应、凝血机制异常、枸橼酸中毒等并发症;②对血浆致病因子清除选择性更高，使血浆中的有用成分丢失得更少，能有效清除各类致病抗体;③对于脑脊液中抗体阳性的患者，脑脊液置换可清除脑脊液中的部分抗体，再回输等量无菌生理盐水，对颅内压影响小，并发症少;④蛋白A免疫吸附柱可以重复使用，降低治疗成本。免疫吸附治疗在治疗过程中需要使用肝素抗凝，这增加了患者出血风险，并且可能导致低血压，2例在治疗过程中均无出现低血压情况。治疗时需严格无菌操作，治疗后注意防寒保暖，減少感染风险。

综上所述，本文虽然仅报道了2例患者，但其临床治疗方法有独特性。蛋白A免疫吸附治疗联合脑脊液置换，可明显改善患者病情，同时不良反应较少，为AE临床治疗提供了新的思路。

参 考 文 献

[1] Graus F，Titulaer MJ，Balu R，Benseler S， Bien CG， Cellucci T， Cortese I， Dale RC， Gelfand JM， Geschwind M， Glaser CA， Honnorat J， H?ftberger R， Iizuka T， Irani SR， Lancaster E， Leypoldt F， Prüss H， Rae-Grant A， Reindl M， Rosenfeld MR， Rostásy K， Saiz A， Venkatesan A， Vincent A， Wandinger KP， Waters P， Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol，2016，15：391404.

[2] Newman MP， Blum S， Wong RCW， Scott JG， Prain K， Wilson RJ， Gillis D. Autoimmune encephalitis. IMJ，2016，46（2） ： 148-157.

[3] Gable MS， Sheriff H， Dalmau J， Tilley DH， Glaser CA. The frequency of autoimmune N-methyl-Daspartate receptor ence-phalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project. Clin Infect Dis，2012，54： 899-904.

[4] Ferlazzo E， Gasparini S， Sueri C， Aguglia U. Status epilepticus of inflammatory etiology： a cohort study. Neurology，2016，86 （11） ： 1076.

[5] 关鸿志，王佳伟.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识. 中华神经科杂志，2017，50（2）：91-98.

[6] Wiseman AC. Immunosuppressive medications. Clin J Am Soc Nephrol， 2016， 11： 332-343.

[7] Fassbender C， Klingel R， K?hler W. Immunoadsorption for autoimmune encephalitis. Atheroscler Suppl， 2017，30：257-263.

[8] 汤昔康， 陈泽楷， 李汝霞， 麦友刚， 覃丽君. 川崎病合并感染时临床特征及淋巴细胞亚群、免疫球蛋白水平变化. 新医学， 2015， 46（9）：608-611.

（收稿日期：2019-12-18）

（本文编辑：洪悦民）