新无义突变的毛发鼻指（趾）骨综合征1 例报告并文献复习

李 利 毛国顺 赵晓峰 李 辛 王依柔 李 群 常国营 王秀敏 王 剑

1.阜阳市人民医院儿科（安徽阜阳 236000）；2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（上海 200127）

毛发鼻指（趾）骨综合征（tricho-rhino-phalangeal syndrome，TRPS）是累及毛发、颅面及骨骼发育的常染色体显性遗传病，1966 年瑞典Giedion 根据其主要特征命名[1]。主要表型特征包括稀疏的毛发、眉毛外1/3稀疏，梨形鼻，人中长而平，上唇薄，指（趾）骨锥形骨、骨骺过早融合，髋部畸形及多种外生骨疣，生后线性生长缓慢。本文报告1 例因矮小、骨骼畸形及毛发异常就诊，经二代测序发现其存在TRPS1基因致病性变异，确诊为TRPS患儿，同时结合国内外文献，总结TRPS 的临床、影像学、基因检测、生长激素（GH）轴评估及重组人生长激素（rhGH）疗效，以提高临床医师对TRPS的认识。

1 临床资料

患儿，男，4 岁9 个月。因矮小3 年就诊。患儿身高96.4 cm（P3），体质量14 kg，生长速率3 cm/年，伴喂养困难，鼻部多汗，运动量少，毛发稀疏易脱落。患儿曾于2 岁10 个月因发育落后在阜阳市人民医院行头颅磁共振成像（MRI）检查未见异常；查染色体核型分析示46 XY，血串联质谱检查未见异常。本次患儿就诊于阜阳市人民医院儿童内分泌门诊，发现其鼻形态异常，双手正位片示部分中间指骨锥形且骨骺提前融合，血生化检测发现血锌水平低于正常范围。患儿既往曾多次患呼吸道感染及手足口病。患儿系G 2 P 2，孕42+3周自然娩出，出生时无头发、眉毛，出生体质量3.95 kg，出生身长50 cm。7月龄会坐，13月龄会独走，出生后进食困难（强迫喂养）。母孕期纳差、睡眠差，父身高170 cm，母身高159 cm，父母非近亲婚配。家族中无类似病史。体格检查：身高96.4 cm（-3.19 SDS），体质量14.0 kg，头围49.5 cm，指尖距94.6 cm，上部量52.1 cm，下部量44.3 cm，BMI 15.06 kg/m2，头发稀疏，额颞处发际高，双眉毛宽、稀疏、外1/3缺如，鼻尖肥厚、呈梨形，人中长，上唇薄（图1）。实验室检查：血常规、肝肾功能、血糖、电解质、甲状腺功能均无异常。可乐定激发试验GH峰值28.17 ng/mL，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）104 ng/mL，胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGF-BP 3）3.62 μg/mL，总25-羟基维生素D 31.39 ng/mL。垂体MRI无异常。腕骨骨龄示部分指骨呈锥形，基底部增宽呈小弧形凹陷且骨骺提前融合（图1）。用以色列Sunlight 公司Omnisense7000P型定量超声骨密度仪测量胫骨中段,得到标准差Z值-1.7，中度强度不足。至上海儿童医学中心查血清锌低；脊柱正侧位片示脊柱生理曲度可，无明显侧弯，S1隐裂。

图1 患儿主要临床特征及影像学检查

因患儿生长落后严重、面容特殊，经上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医学伦理委员会批准，并取得家属知情同意后，抽取患儿及其父母静脉血 2 mL，置乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝试管中混匀后，取200 μL 全血用德国Qiagen公司QIAamp DNA Blood Mini Kit试剂盒提取基因组DNA。再取3 μg基因组DNA经美国Covaris®公司M220 打断仪处理后得到150～200 bp的DNA片段，使用Agilent SureSelect XT试剂盒制备测序文库，捕获探针为Agilent Inherited Disease panel（包括2 742 个基因，目标区域约为12 Mbp）。然后用美国Illumina公司的HiSeq 2500 System行高通量测序。以上数据经Illumina Sequence Control Software评估，使用美国SoftGenetics公司NextGENe®软件进行数据读取。将读取的数据上传到美国Ingenuity System公司Ingenuity® Variant AnalysisTM软件上进行生物信息学分析。Sanger 测序对致病性变异及可能致病性变异进行验证。基因检测结果显示，患儿TRPS1基因存在杂合无义突变c.1338 C＞A，p.Tyr446*。患儿父母该位点均为正常基因型，为新生突变。根据美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）指南判读为致病性变异。患儿及父母TRPS1基因突变序列见图2。

图2 患儿及其父母TRPS1 基因测序图

患儿于4岁10个月起补锌、调整饮食结构及方式治疗，2个月后血清锌恢复正常（79.5 μmol/L），5岁11个月复诊查血清锌81.5 μmol/L，身高104.0 cm（-2.95 SDS），体质量16.5 kg，生长速率6.5 cm/年。6岁6个月第三次复诊身高107.6 cm（-2.89 SDS），体质量19 kg，生长速率5.0 cm/年，骨龄4.5岁，骨代谢标志物中总I型胶原氨基端延长肽（PINP ）511.00 ng/mL，β-胶原特殊序列（CTX）升高1.36 ng/mL，生长速率为 5.0 cm/年。因髋关节疼痛于6岁7个月行髋关节正位片示幼年变形性骨软骨炎样股骨头变形（图1）。

2 讨论

TRPS 是累及外胚层和骨骼的遗传病。患病率约为（0.2～1）:100000[2]，具有可变表达性，许多TRPS患者可能未被确诊。2000 年研究明确，TRPS1基因突变导致TRPS，已有140 多个突变列于公共HGMD 数据库，主要是错义、无义突变，基因编码部分小缺失和插入。回顾文献，错义突变主要发生在外显子6，或外显子7；无义突变及移码突变可发生在外显子4～7[2]。国内报道的TRPS基因突变多发生在外显子4。TRPS1基因位于人类8 q 24.1，含9 个锌指结构域，其中1 个是GATA型、2个类似 C2H2的IKAROS锌指结构及6个C2H2型，编码参与调节软骨细胞和软骨膜发育的锌指转录抑制因子。TRPS1基因在软骨、发育中的关节、毛囊、鼻区、指（趾）骨及下颌骨高表达[3]。TRPS1通过抑制Stat3和Pthlh信号转导，促进软骨细胞增殖和凋亡来调节生长板结构。研究报道，TRPS1和Gli3之间直接相互作用调节柱状软骨细胞的分化和增殖[4]。本例患儿的T R P S 1基因第4 外显子发生c.1338C＞A无义突变，导致第446位酪氨酸形成终止密码子，阅读框被过早出现的终止密码子中断，所翻译出的mRNA 可能被无义介导的mRNA 降解机制所降解，造成TRPS1蛋白功能消失。检索国内外数据库未发现该位点的报道，本发现扩展了TRPS1基因突变类型。

根据临床表型及遗传学特点TRPS 可分为3 个亚型，共同表型是毛发稀疏、梨形鼻、指（趾）骨畸形，伴有身材矮小。TRPSI 型通常因TRPS1基因无义突变导致，TRPS1基因单倍剂量表达不足，具有典型共同表型；TRPSII型涉及EXT1（外生性骨软骨瘤基因）和TRPS1基因异常[5]，除共同症状外还伴有智力缺陷和多发性外生骨软骨瘤；TRPSIII型由TRPS1基因的GATA 锌指结构错义突变引起，通常表现为更严重的骨骼异常，以显著的身材矮小和短指（趾）为特点[6]。本例患儿面部特征鲜明、骨骼异常、身材矮小、智力正常，表型与 TRPSI型相符。

身材矮小是TRPS患者的常见特征[7]。文献报道，敲除TRPS1后，组蛋白去乙酰化酶 HDAC 活性降低引起染色质凝聚异常，对细胞周期造成影响，可能与TRPS 患者生长迟缓有关。TRPS 患儿可采用rhGH 治疗，截至2019 年，检索到国外应用rhGH 治疗TRPSI型文献共5 篇，但治疗反应不一致[8]，部分治疗无效[9-10]，但也有报道可改善TRPS 患儿的生长速率[11-13]。还有文献提到，经典的GH 缺乏及GH 抵抗在TRPS 患者中并不常见，TRPS 患者的rhGH 治疗有剂量依赖且在年龄较小时开始可能获得到较理想的终身高[13]。国内无相应报道。GH 治疗有效的机制可能是其使全身的IGF-1浓度增高，从而提高了TRPS1突变个体生长板中局部低浓度的IGF-1。这在模拟TRPS1突变的细胞培养模型中得到支持，来自小鼠畸胎瘤的软骨细胞系因microRNA阻断TRPS1表达而使IGF-1降低[14]。本例患儿可乐定激发试验示GH峰值28.17 ng/mL；是国内首个GH-IGF1轴评估正常的病例，遗憾的是本例患儿未开始rhGH治疗。

骨质减少可能存在于所有TRPS 类型中[8]，但很少报道。本例患儿超声骨分析仪测定骨密度示骨量中度不足，与国外文献报道一致[11]。2009 年研究显示，TRPS1在成骨细胞分化中可能参与了导致TRPS个体中骨质减少的机制[15]。骨密度受遗传、生长发育、生活方式、喂养以及疾病等因素影响。骨量减少可能会在成年后形成骨质疏松，可通过补充钙剂、鼓励患者增加运动量以减少骨质疏松的发生，提高生活质量。GH替代疗法对骨量和矿物质密度有影响[16]，但在TRPS患者中，GH替代疗法对骨量增加效果不一[10-11]。

本例患儿自幼进食困难，与国外文献报道一致。2015 年报道1 例2 月龄婴儿因球形鼻尖、小下颌、上唇薄等诊断TRPSII 型，6 月龄再次评估时存在喂养困难[17]。2018 年报道1 例13 月龄TRPSI 型女孩具有食欲不振、挑食、下颌小的表现[18]。国外文献描述进食困难可能与TRPS 患者颞下颌关节改变有关。在TRPS1敲除小鼠中，颞下颌关节的关节盘和腔发育不完善，颞下颌关节软骨细胞提前成熟致增殖减少[19]。国内尚无TRPS 进食困难的相关报道，这可能与国内报道的病例多为青春前期及成人，而非婴幼儿有关。

本例患儿生后多次患呼吸道及消化道感染，与文献报道TRPS患者易反复感染一致[20]，原因尚不明确。本例患儿血锌水平低，而低锌血症可导致儿童生长缓慢、骨发育延迟、脱发、食欲低下、反复感染，并影响锌指蛋白的结构稳定性。本例患儿在补充锌剂后生长速率由3 cm/年增加至5～6 cm/年，患病次数明显减少。因此推测低锌血症可能加重患儿的生长发育迟缓及疾病易感性。患儿经补充锌剂、调整饮食结构2 个月后血锌恢复正常，1年后随访血锌未再下降，提示本例患儿低锌血症可能由生后锌摄入量不足引起。

本例患儿鼻部多汗，目前尚无TRPS1在汗腺中表达变化的报道。曾有报道1例TRPS患者唾液、泪液分泌较多，但未描述汗腺问题，而局部皮肤多汗很可能是TRPS 的另一表型。腺体分泌异常与TRPS 的关系尚需进一步研究。有文献报道TRPS还可伴有多生齿、甲状腺功能减低、甲营养不良、胸骨畸形、脊柱侧弯及后凸、髋部扁平膨大畸形、泌尿系畸形、糖代谢异常、智力低下等症。

TRPS 为罕见病，尚无有效治疗方法。喂养困难、低锌血症及骨量不足需营养科和儿科调整饮食结构及营养补充治疗及随访；幼年变形性骨软骨炎样股骨头变形需骨科随访，必要时手术治疗；特殊面容及外生骨疣可行手术改善；毛发移植对头发稀疏有效[21]。随着年龄的增长可能出现关节肿胀、活动障碍，早期诊断物理治疗可以延缓继发性关节退变和慢性关节痛发生。如果身材矮小且生长速度低下，rhGH替代疗法可能有效[12]。