SLC35A2 基因突变致马凡综合征家系中West 综合征患儿1 例报告并文献复习

田 杨 侯 池 王秀英 朱海霞 曹彬彬 李小晶 陈文雄 梁惠慈

广州市妇女儿童医疗中心（广东广州 510000）

West 综合征是最常见的婴儿癫痫性脑病，临床表现为婴儿痉挛、脑电图高幅失律、发育迟缓三联征[1]，病因学方面包括症状性和隐源性。马凡综合征是由于FBN1基因（OMIM：134797）突变导致的遗传性结缔组织病，可累及心脏、大血管、骨骼、关节、眼睛等器官，罕见影响智力和脑发育，因此马凡综合征患儿出现癫痫发作可能有其他相关原因。SLC35A2基因（OMIM：314375）位于Xp11.23，编码一种尿苷二磷酸(UDP)-半乳糖转运体，其突变可导致癫痫、发育障碍、特殊面容等，国内尚无相关病例的系统报道。本文分析在马凡综合征家系中发现的1例伴发West综合征患儿的临床资料及基因检测结果。

1 临床资料

患儿 女，10月龄，因反复抽搐7个月就诊。3月龄开始出现痉挛发作，每日10 余次。患儿为G1 P1，足月顺产，出生体质量3 200 g，身长49 cm，头围34 cm，Apgar评分10分。围生期无异常。生后一直不能抬头、翻身及独坐。父母身高均182 cm，非近亲婚配；母亲轻微驼背，蜘蛛样指，心脏血管造影未见异常，眼科检查双眼晶状体不全脱位。外祖母身高172 cm，蜘蛛样指，50岁时因重度二尖瓣脱垂行二尖瓣置换术；其余家属否认有癫痫、发育障碍及其他疾病家族史。体格检查：体质量8 kg，头围42 cm，神清，表情呆板，反应淡漠，双眼可追物，不会抬头及独坐，心前区收缩期杂音Ⅳ级，肺、肝脾、腹部未见异常，四肢肌张力减低，腱反射正常，病理征阴性，双手指细长（图1）。实验室检查：血常规、尿常规、生化、凝血功能、电解质、转铁蛋白、血糖及遗传代谢物筛查等均未见异常。胸部X线片、心电图未见异常。心脏超声示室间隔缺损、二尖瓣反流。脑电图示发作间期高幅失律，发作期为广泛性快波节律继后电压衰减（图2）。头颅磁共振成像平扫加增强扫描示双侧侧脑室不对称，大枕大池（图3）。Gesell量表评估发育商（DQ）15分。

图1 患儿及父母手部特征

图2 视频脑电图表现

图3 头颅磁共振平扫及增强扫描结果

经医院伦理委员会批准（穗妇儿科伦批字［2019］第40101号），患儿父母签署知情同意书，先对患儿行染色体核型分析，结果为46，XX。随后取患儿及其父母、外祖母、舅舅外周血各4 mL，盐析法获得基因组DNA。采用全外显子二代测序检测方法进行遗传学分析，使用Illumina Nextseq 500 测序平台进行测序，测序平均覆盖深度为200X左右，＞10X 覆盖区间占100%，＞20 X 覆盖区间占100%，并对检测结果行Sanger 一代验证。应用预测软件对变异的保守性、致病性、危害性进行预测。参考美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMGG）变异分类指南，对变异进行分类。患儿及母亲、外祖母检测到FBN1基因c.7240C＞T（p.R 2414*）无义突变，父亲、舅舅FBN1基因c.7240位点为野生型（图4）。该突变既往已有报道，所有报道患者均罹患马凡综合征。此外，患儿还检测到SLC35A2基因c.601delG（p.A201Qfs*148）突变（转录本NM_005660）；父母SLC35A2基因c.601 位点均为野生型（图5）。该突变为新型移码变异，X染色体连锁遗传。该变异的频率在参考人群基因数据库中未被报道，ACMGG指南判断该变异为II-可能致病，计算机软件Mutalyzer预测该变异可能会导致蛋白质合成提前出现氨基酸的终止密码。

图4 患儿FBN1 基因测序结果及家系成员验证结果

图5 患儿SLC35A2 基因测序及家系成员验证结果

患儿临床表现痉挛发作、精神运动发育落后、脑电图高幅失律、蜘蛛样指伴先天性心脏病，结合外祖母及母亲表现，诊断马凡综合征合并West综合征。予托吡酯口服，癫痫发作减少；因肺部重症感染予急诊行室间隔缺损修补术后肺部感染痊愈。结合遗传学检查结果，加用半乳糖（来源于食品添加剂，纯度80%）1 g/（kg·d），分8次加入奶中口服，继续应用托吡酯。1个月后患儿可抬头、可翻身，痉挛发作缓解，视频脑电图监测偶见轻微痉挛发作。

2 讨论

马凡综合征是由位于15号染色体的FBN1基因变异导致编码fibrillin 1蛋白异常引起的常染色体显性遗传性结缔组织病，常见有眼、骨骼、心血管异常等，其中心血管异常尤其是近端主动脉逐渐扩张导致的夹层破裂是疾病的典型特征，主动脉瘤和主动脉破裂是该病的致命并发症[2]。本例患儿及其母亲、外祖母出现高身材、蜘蛛样指、伴或不伴晶状体半脱位、先天性心血管畸形等马凡综合征的特征。马凡综合征的致病基因首先在1991年克隆[3-4]。FBN1基因变异包括多种类型[5]，最常见的是错义突变（占2/3）。采用二代测序检测到本例患儿及其母亲存在FBN1基因c.7240C＞T（p.R2414*）罕见错义突变，进一步验证显示变异来源于患儿外祖母。既往报道，携带该变异者均罹患马凡综合征。根据典型临床表现即可诊断，马凡综合征的分子遗传学检查并非必须[6]。马凡综合征合并癫痫有少数报道，癫痫发作可能原发于中枢神经系统功能障碍或继发于结缔组织功能异常[7]，具体原因尚不清楚。

West综合征是最常见的婴儿癫痫性脑病，一般起病于3～6 月龄，作为一种症状性或隐源性癫痫，对抗癫痫药物多不敏感。既往报道和West综合征相关的基因变异有SCN1a、KCNQ2、STXBP1和SCN2a等。本例患儿除了具有马凡综合征的蜘蛛样指和先天性心脏病外，还有婴儿痉挛和严重的发育迟缓，马凡综合征与West综合征的关系需进一步研究。

糖基化是在酶的作用下蛋白和脂类添加复合糖链的过程，作为一种重要的翻译后修饰，糖基化对蛋白质的结构和功能有重要影响，糖基化过程的缺陷会导致先天性糖基化障碍。目前已发现将近100种先天性糖基化障碍，多为常染色体隐性遗传[8]，大部分是N-糖苷链或O-糖苷链链接过程中，或二者兼有[9]。由于糖基化是一个普遍存在的细胞过程，其缺陷影响多个器官系统，可伴有面部畸形。中枢神经系统是最常受影响的器官之一，表现为脑结构异常、发育迟缓和癫痫发作[10]。曾有报告1例SLC35A2基因第4号外显子新发移码变异c.950delG（p.Gly317Alafs*32）导致早期癫痫脑病患者，头颅磁共振成像显示大脑和小脑萎缩、胼胝体变薄、髓鞘化延迟、左侧侧脑室增大、蛛网膜囊肿，癫痫发作开始为部分性，后演变为痉挛发作，脑电图高幅失律[11]。本例患儿除了癫痫性脑病和发育迟缓，头颅磁共振成像改变相对较轻，仅有侧脑室不对称和枕大池囊肿，超声心动图检查发现室间隔缺损。

本例患儿SLC 35A2基因第4 号外显子发生c.601delG变异，该新型移码突变既往未见报道，可导致氨基酸终止密码提前出现而翻译出一段截断蛋白。由于在蛋白质的201 位点丙氨酸被谷氨酰胺所替换，翻译出的蛋白质只有347 个氨基酸而不是野生型的406 个氨基酸，从而导致该蛋白质丧失生物活性。本例患儿表现出发育迟缓和癫痫发作，其中癫痫表现为West综合征，予托吡酯治疗后发作好转，后因反复重症肺炎行急诊室间隔缺损修补术，术后肺炎很快治愈。

以“SLC35A2”为关键词检索Pubmed 数据库、中国期刊全文数据库和万方医学文献数据库建库至2019 年6 月相关文献，未检索到中文文献，检索到临床资料齐全的外文文献 16篇，排除重复报道的病例，共有患者74例。其中男16例、女58例，涉及突变位点58个，突变类型包括错义突变、无义突变、移码突变、插入、缺失、剪切位点突变及启动子丢失等各种类型，以错义突变最常见[12]，并有脑组织嵌合突变。突变位点以c.991 最多见，同一突变位点有不同碱基取代的情况，多数病例为新发突变，仅有3例验证来自家系。患者最常见表现为早期婴儿癫痫性脑病，脑组织嵌合突变患者表现为难治性局灶性癫痫[13]；1例男性患儿表现为Rett 综合征，其变异来自于无症状的母亲，并有报道存在该变异的患儿表现为早期婴儿癫痫性脑病，患儿母亲无症状的原因为X染色体随机失活[14]。

目前仅有少数可治性先天性糖基化障碍，磷酸甘露糖异构酶缺陷是发现的第一个可通过补充大剂量甘露糖治疗的先天性糖基化障碍[15-16]，但是甘露糖对其他类型的糖基化障碍无效[17]。d-半乳糖在磷酸葡萄糖化酶1-先天性糖基化障碍中已成功应用，也被试用于其他类型的先天性糖基化障碍，并且有越来越多的潜在营养疗法。研究报道，补充半乳糖几乎可以完全修复由于SLC35A2突变所致的糖基化障碍[18]。本例患儿给予食品添加剂来源的半乳糖（纯度80%），每天1 g/kg，1个月后患儿大运动和精神反应显著改善，可以快速地翻身和响亮的发声，癫痫发作明显减少，且痉挛动作幅度减轻，远期疗效有待继续观察。

综上，本研究在一个马凡综合征家系中发现1 例由于SLC35A2基因c.601delG变异而导致的west综合征患儿，其临床表现是两个基因突变共同作用所致。本研究为该家系进行遗传咨询提供了依据，并在中国首次报道SLC35A2基因突变相关先天性糖基化障碍所致的west综合征。