46 例重症肺炎支原体肺炎合并胸腔积液患儿临床及预后分析

王崇杰 骆学勤 罗 健 罗征秀 刘恩梅 谢晓虹

重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童期社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的常见呼吸道病原体，2006 年至2016 年我国华北地区37.5%儿童CAP 患儿为肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）[1]。尽管传统认为MP 感染具有自限性且预后良好，但近年重症MPP（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）发生率增加，华北地区2006年发生率为0.7%迅速增长至2016年35%[1]。SMPP 患儿住院时间长和医疗费用高，可能出现肺不张、支气管扩张、闭塞性支气管炎和闭塞性细支气管炎等后遗症[2]。我国儿童SMPP 尚无统一诊断标准，胸腔积液是MPP常见肺内并发症之一，MPP合并中-大量胸腔积液属于SMPP的一种类型。患儿在急性期可出现长时间持续高热、合并肺不张或肺坏死、需多次胸腔穿刺及闭式引流等，部分患儿后期肺内病变迁延不愈。本研究回顾分析2013年2月—2019年2月重庆地区确诊SMPP合并胸腔积液的临床特点，以及随访预后情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为2013年2月至2019年2月重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心确诊SMPP的患儿。入选标准：①符合MPP诊断标准且年龄＜18岁[3]；②符合国内儿童重症CAP诊断标准[4]。排除标准：①鼻咽抽吸物（nasopharyngeal aspiration，NPA）和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）检出除MP以外的其他感染病原体；②有原发性免疫缺陷、先天性心脏病和支气管哮喘等基础疾病者。

根据入选SMPP患儿胸部彩色超声有无胸腔积液且行胸腔穿刺及闭式引流分为胸腔积液组和无胸腔积液组。胸腔积液组根据胸水总量分为大量胸腔积液组（胸水总量≥500 mL）和少-中量胸腔积液组（胸水总量＜500 mL）。根据胸水MP拷贝数分为胸水MP阳性组（拷贝数＞102copies/mL）和胸水MP 阴性组（拷贝数≤102copies/mL）。阿奇霉素起效时间为单纯阿奇霉素治疗后体温正常时的用药天数。根据本研究中胸腔积液组单纯阿奇霉素起效时间平均值[（5.0±0.3）天]，分为单纯阿奇霉素起效时间≤5天组与单纯阿奇霉素起效时间＞5天组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 回顾性收集研究对象一般资料、临床表现、实验室检查、支气管镜检查结果、胸部影像结果和住院用药情况等数据。实验室检查包括血常规、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、D-二聚体、谷丙转氨酶（alanine aminotrans，ALT）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、白蛋白（albumin，ALB）等。鼻咽抽吸物（nasopharyngeal aspirates，NPA）和BALF病原学检测（直接免疫荧光法检测呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒A和B型、副流感病毒1-3型，培养法检测细菌，聚合酶链反应法检测MP、肺炎衣原体和结核分支杆菌）。胸水常规、生化和病原学检测（培养法检测细菌，PCR 方法检测MP、肺炎衣原体和结核分支杆菌）。实验室检查和支气管镜检查数据均是入院后首次检验或检查结果。住院用药情况包括静脉输注阿奇霉素时间和全身糖皮质激素（静脉或口服）使用时间。胸部影像学包括住院期间胸部CT、出院后胸部CT或胸部X光片结果首次随访时间为出院后2周，后续为每月1次。

1.2.2 气道分泌状态分级 参照文献[5]通过支气管镜检下气道分泌状态分级：6级为大量，5级为中量，4级为少量，3级为微量，2级为接近干性，1级为无分泌物。依据上述标准，根据SMPP 患儿首次支气管镜检结果，将其分为气道分泌状态评分＞4 级组和气道分泌状态评分≤4级组。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0 统计软件包进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2或校正χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间共确诊SMPP患儿99例，男50例、女49例，男女比例1.02:1；中位年龄6岁（范围1～13岁），＜3岁8例（8.0%），3～5岁21例（21.2%），＞6岁70例（70.8%）。其中46 例伴胸腔积液，53 例无胸腔积液。87例（87.8%）SMPP患儿住院期间完成1次及以上支气管镜检查，其中胸腔积液组41例，无胸腔积液组46例。出院后57例（57.5%）SMPP患儿门诊完成至少1次胸部影像学随访，其中胸腔积液组22例，无胸腔积液组35例。31例SMPP患儿随访至胸部影像学报告为肺内病变基本吸收或较前次明显吸收，其中胸腔积液组8例，无胸腔积液组21例。

2.2 SMPP合并胸腔积液的临床和实验室特点

与SMPP 无胸腔积液组相比，SMPP 合并胸腔积液组的男性、合并肺不张、肺外系统损害以及全身糖皮质激素使用比例均升高，住院天数、发热天数、阿奇霉素起效时间以及出院后肺部病变吸收时间均延长，CRP、PCT、D-二聚体、LDH水平均升高，ALB水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

与少-中量胸腔积液组相比，大量胸腔积液组患儿的年龄较大，发热天数和住院天数明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。胸水MP 阳性组患儿的年龄大于胸水MP 阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 SMPP合并胸腔积液与无胸腔积液患儿临床比较

表2 SMPP合并不同量胸腔积液患儿临床特点

与SMPP无胸腔积液组相比，SMPP合并胸腔积液组气道分泌状态评级＞4级率有降低（18/41 vs 36/46，χ2=10.87，P=0.001）。SMPP合并胸腔积液组内气道分泌状态评级＞4 级组的D-二聚体和LDH 水平高于评级≤4级组。差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.3 SMPP 合并胸腔积液的阿奇霉素治疗应答特点和全身糖皮质激素使用情况

在SMPP 合并胸腔积液患儿中，单纯阿奇霉素起效时间≤5天组（17例）的ALB水平为（33.1±1.4）g/L，单纯阿奇霉素起效时间＞5天组（9例）的ALB水平为（28.7±1.4）g/L，两组间差异且有统计学意义（t=2.09，P=0.047）。

表3 SMPP胸腔积液患儿胸水MP阳性组与阴性组比较

表4 支气管镜下不同气道分泌状态SMPP合并胸腔积液患儿临床特点

单纯阿奇霉素起效时间＞5 天患儿与阿奇霉素治疗7 天无效患儿相比，年龄、CRP、PCT、D-二聚体、LDH和ALB水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。

99 例患儿中共20 人使用全身糖皮质激素，其中阿奇霉素治疗7 天无效患儿7 人，治疗6 天无效3 人，治疗5 天无效4人，治疗4 天无效6 人；加用全身糖皮质激素后患儿均在24小时内体温恢复正常未再发热。与SMPP 无胸腔积液组相比，SMPP 合并胸腔积液患儿7天阿奇霉素治疗仍有发热比例明显增高且差异有统计学意义（7/46 对 1/53，P=0.023）。在SMPP合并胸腔积液患儿中，接受阿奇霉素疗程7 天+激素治疗（n=13）患儿的LDH水平为615.0（505.0～630.0) IU/L，阿奇霉素疗程＜7天+激素治疗患儿（n=7）的LDH水平为834.0 (743.0～1 190.0) IU/L，差异有统计学意义（Z=2.50，P=0.014）。

2.4 SMPP合并胸腔积液患儿出院后随访结果

出院后复查胸部影像学，36.4%（8/22）的SMPP合并胸腔积液患儿和67.6%（23/34）的SMPP 无胸腔积液患儿提示肺部病变基本吸收或较前次明显吸收，差异有统计学意义（8/22 对 23/34，χ2=5.29，P=0.022）。27.2%（6/22）患儿出院后12周以上复查胸部影像学仍提示残留病变，较前吸收不明显，其中5人为节段性肺不张，1人为实变。

出院后＞12周胸部影像学未吸收患儿（6例）的D-二聚体水平为（15.0±1.8）mg/L，出院后12周内胸部影像学吸收患儿（8例）的D-二聚体为（6.4±1.7）mg/L，差异有统计学意义（t=3.42，P=0.005）。

出院后＞12周胸部影像学未吸收的患儿在随访胸部影像学同时复查支气管镜检查，83.3%（5/6）患儿镜下发现未吸收部位段支气管内可见占据1/3以上管腔的黄白色分泌物。

3 讨论

MP 过去被称为胸膜肺炎样微生物（pleuropneumonia organism，PPO），说明肺和胸膜均是MP 的易感组织。本研究显示SMPP 合并胸腔积液好发于学龄期儿童，超过一半患儿合并肺不张，近一半患儿合并肺外系统损害其中包括中枢神经系统。与其他类型SMPP相比，合并胸腔积液患儿发热时间和住院时间更长，CRP、PCT、D-二聚体和LDH 水平更高，出现肺不张和肺外系统损害比例更高，阿奇霉素起效时间长，提示SMPP胸腔积液型的全身炎症应答更强烈。胸水量超过500 mL组和胸水MP检出阳性组患儿平均年龄都在7 岁以上，提示年长儿可能免疫应答过强更容易出现胸腔积液。体内外研究发现MP通过致病因子MPN372侵袭和损伤肺泡上皮细胞，MPN372还可刺激巨噬细胞释放肿瘤坏死因子增强局部炎症反应，这些均可能导致受损细胞释放各种酶和生物活性物质等导致胸膜毛细血管通透性增高，形成胸腔积液[6-7]。尽管胸水MP阳性和胸水量与患儿各项血生化指标无相关性，但78.3%（36/46）患儿胸水总量少于500 mL，胸水单个核细胞占（50.6 ± 4.1）%，胸水蛋白平均（36.7 ± 0.9）g/L，这些特点也为经验性治疗提供了一定线索。此外，本研究还发现43.9%（18/41）SMPP 胸腔积液患儿首次支气管镜下发现气道存在中-大量分泌物，而SMPP 无胸腔积液患儿的比例为78.26%（36/46），说明后者MP感染途径是经呼吸道近端逐渐蔓延至远端并累及肺泡，而胸腔积液组的部分患儿还可能是MP 感染病变起始于肺泡，经肺泡间孔向其他肺泡扩散，类似于大叶性肺炎的过程。气道中-大量分泌物的SMPP胸腔积液患儿LDH和D-二聚体明显增高，提示气道分泌状态可能受全身炎症反应的影响。

SMPP合并胸腔积液患儿对阿奇霉素和全身糖皮质激素治疗应答有其特点。本研究发现胸腔积液患儿单纯阿奇霉素起效平均时间为（5.0 ± 0.3）天，单纯阿奇霉素≤5 天起效组的白蛋白水平明显高于单纯阿奇霉素起效时间＞5 天组。有研究报道用牛血清白蛋白制备的高纯度阿奇霉素微球经小鼠尾静脉注射后，肺部阿奇霉素摄入率和药物曲线下面积明显高于生理盐水溶解阿奇霉素组[8]，提示从药物代谢动力学角度来看，患儿外周血白蛋白水平仍可能是单纯阿奇霉素治疗5天内起效的影响因素。全身糖皮质激素已明确是治疗难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的重要手段，但目前尚无SMPP 糖皮质激素应用指征。本研究中SMPP 合并胸腔积液的糖皮质激素使用率明显高于其他类型SMPP组，其中35%患儿在阿奇霉素治疗7 天后仍有发热，属于RMPP 且发生比例明显高于SMPP 无胸腔积液组，进一步证明SMPP 合并胸腔积患儿更强的全身炎症反应。65% MPP合并胸腔积液患儿在阿奇霉素治疗未满7 天即加用全身糖皮质激素，且这部分患儿LDH水平明显高于RMPP患儿，说明这部分患儿可能后期进展为RMPP。单纯阿奇霉素起效时间＞5天的患儿各项血生化和炎症指标均与阿奇霉素7 天无效即RMPP 组无显著性差异，说明SMPP 合并胸腔积液患儿阿奇霉素治疗5 天无效时，需要结合生物学指标评估是否开始应用全身糖皮质激素。所有患儿在应用激素24小时内体温稳定至正常未再发热，表明胸腔积液型SMPP对全身糖皮质激素抗炎治疗敏感，为糖皮质激素治疗SMPP 提供一定依据。但本研究结果来自于单中心小样本数据，全身糖皮质激素使用仍需审慎。

研究发现90.3% RMPP 患儿出院后12 周内肺部病变可达到影像学吸收，LDH 是预测RMPP 患儿影像学吸收时间延迟的指标之一[9]。本研究发现75.0%（6/8例）SMPP合并胸腔积液患儿出院后12周内胸部影像学提示基本吸收或较前明显吸收，平均吸收时间为（2.4±0.8）月，这部分患儿急性期阿奇霉素起效时间为（4.4±0.8）天，且均未用全身糖皮质激素，提示急性期阿奇霉素治疗5 天内起效的患儿后期肺内病变可能在12 周以内吸收。D-二聚体增高可能增加患儿出院后12周肺部病变吸收不满意的风险，D-二聚体与社区获得性肺炎患儿胸部影像受累程度和疾病严重度有关[10]。因此急性期D-二聚体增高患儿需延长影像学随访时间，急性期抗凝治疗能否促进后期肺部病变吸收还需进一步研究证实。12周内胸部影像学未满意吸收的患儿，以节段性肺不张居多，提示除全身因素外，局部气道状态也可能与肺部病变吸收延迟有关。上述患儿复查影像学的同时安排支气管镜检查，我们发现80%以上患儿局部气道内可见黄白色分泌物，一方面需要考虑继发其他病原如细菌感染可能，另一方面考虑耐大环内酯类MP 可能。虽然研究发现MPP临床严重程度与MP的基因型无关[11]，但耐大环内酯类菌株的MPP 患儿肺外系统损害发生率高[12]，与本研究的胸腔积液人群有类似之处。因此后期胸部影像随访发现病变无吸收趋势的患儿，需及时复查支气管镜检了解局部气道情况并取BALF 检测MP 耐药基因，以便后期治疗方案调整，减少远期后遗症的风险。

总之，SMPP 合并胸腔积液的临床特点在于发热时间更长，肺不张和肺外系统损害发生率更高，CRP、PCT、D-二聚体和LDH 水平更高，阿奇霉素应答时间和后期肺部病变吸收时间更长，胸水量和胸水MP检出率仅与年龄有关，与病情和治疗应答无相关性。SMPP合并胸腔积液患儿住院期间需要早期预测应用全身糖皮质激素的可能性，出院后应定期按期随访胸部影像学，如无吸收趋势，需尽早行支气管镜检查了解局部气道情况，以便调整后续治疗和随访方案。