外周去氨加压素兴奋试验与大剂量地塞米松抑制试验在库欣病中的诊断价值研究

李庞敏，陈康，杜锦，谷伟军，巴建明，吕朝晖，母义明

本研究价值：

在库欣综合征（CS）的病因诊断中，库欣病（CD）和异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征（EAS）难以鉴别诊断。双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）目前是鉴别诊断CD和EAS的金标准，但其在大多数医院无法开展。目前临床通常用大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）诊断CD，但其灵敏度较低；而去氨加压素（DDAVP）具有促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）样作用，可促进垂体ACTH肿瘤分泌ACTH。本研究探究外周DDAVP兴奋试验与HDDST在CD中的诊断价值，结果显示，外周DDAVP兴奋试验对CD有较高的诊断价值，临床中疑似CD患者HDDST为阴性时，进一步行外周DDAVP兴奋试验可明显降低漏诊率。

库欣综合征（CS）是肾上腺分泌过量皮质醇引起的临床综合征，其病因、临床表现复杂。尤其在CS的病因诊断中，库欣病（CD）与异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征（EAS）临床表现相似，仅凭生化指标及影像学检查难以鉴别诊断。双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）目前是鉴别诊断CD和EAS的金标准，其联合促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激是一种比较成熟的鉴别诊断CD的方法，可进一步提高诊断灵敏度和特异度［1-4］，但CRH试剂昂贵，国内尚无CRH制剂出售，且BIPSS为有创操作，有严重并发症的可能，对操作者经验要求很高，大多数医院无法开展。目前临床通常用大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）诊断CD，但其灵敏度较低；有研究证明去氨加压素（DDAVP）具有CRH样作用，其可促进垂体ACTH肿瘤分泌ACTH［5-10］。静脉注射DDAVP后，通过外周静脉采血测定ACTH水平，称为外周DDAVP兴奋试验。本研究旨在探讨外周DDAVP兴奋试验与HDDST在CD中的诊断价值，以期将此类具有较高诊断价值的无创性检查更广泛地应用于临床CD的鉴别诊断。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2015-01-01至2018-08-30于中国人民解放军总医院明确诊断为ACTH依赖性CS的患者72例为研究对象。纳入标准：符合CD或EAS的诊断标准。CD的诊断标准：（1）经手术病理证实为垂体ACTH瘤。（2）参考《中国库欣病诊治专家共识（2015）》［11］，BIPSS阳性。（3）若MRI及垂体瘤切除术中均未见到肿瘤，但在术后或垂体放疗后获得临床缓解。EAS的诊断标准：无垂体占位性病变，且临床表现及实验室检查符合EAS。

1.2 一般资料收集 收集患者性别、年龄、垂体MRI检查结果。

1.3 外周DDAVP兴奋试验 该试验于清晨进行，且在HDDST后至少2周进行。试验前30 min留置静脉导管。清晨静脉注射10 μg DDAVP后，分别于注射前15、0 min及注射后15、30、45、60、90、120 min采血，检测ACTH。试验后ACTH峰值超过试验前的2倍为阳性，提示CD。

1.4 HDDST 根据《中国库欣病诊治专家共识（2015）》［11］，试验前采集24 h尿游离皮质醇（UFC）或次日清晨8：00血皮质醇，之后口服地塞米松2 mg，1次/6 h，连续2 d后测24 h UFC或次日清晨8：00血皮质醇，与试验前结果比较，如24 h UFC或次日清晨8：00血皮质醇下降50%以上，则为HDDST阳性，支持CD诊断；反之则为HDDST阴性。

1.5 观察指标 计算外周DDAVP兴奋试验、HDDST诊断CD的灵敏度、特异度，并综合分析同时行外周DDAVP兴奋试验与HDDST的ACTH依赖性患者及CD患者的试验结果。

1.6 统计学方法 运用IBM SPSS 23.0进行数据分析。计量资料以（±s）表示。

2 结果

2.1 一般情况 72例ACTH依赖性CS患者中，CD 64例〔男5例，女59例；年龄12～62岁，平均年龄（37.0±11.4）岁；垂体MRI检查结果：微腺瘤31例，大腺瘤20例，未见明确占位11例，空蝶鞍2例〕，EAS 8例〔男5例，女3例；年龄32～73岁，平均年龄（55.3±14.5）岁；垂体MRI检查结果：未见明确垂体占位〕。

2.2 外周DDAVP兴奋试验 72例ACTH依赖性CS患者中，有63例患者进行了外周DDAVP兴奋试验（其中CD 55例，EAS 8例），其余9例予以剔除。外周DDAVP兴奋试验阳性51例，阴性12例。外周DDAVP兴奋试验诊断CD的灵敏度为92.7%，特异度为100.0%（见表1）。

2.3 HDDST 72例ACTH依赖性CS患者中，HDDST阳性43例，阴性29例。HDDST诊断CD的灵敏度为67.2%，特异度为100.0%（见表2）。

2.4 综合分析 同时行外周DDAVP兴奋试验与HDDST的63例患者中，外周DDAVP兴奋试验与HDDST同时阳性38例（均为CD患者），外周DDAVP兴奋试验与HDDST同时阴性9例（其中8例为EAS患者），外周DDAVP兴奋试验阳性、HDDST阴性16例，外周DDAVP兴奋试验阴性、HDDST阳性0例。

同时行外周DDAVP兴奋试验与HDDST的55例CD患者中，外周DDAVP兴奋试验与HDDST同时阳性38例，外周DDAVP兴奋试验与HDDST同时阴性1例，外周DDAVP兴奋试验阳性、HDDST阴性16例，外周DDAVP兴奋试验阴性、HDDST阳性0例。

表1 外周DDAVP兴奋试验诊断CD的价值Table 1 The diagnostic value of desmopressin stimulation test in Cushing's disease

表2 HDDST诊断CD的价值Table 2 The diagnostic value of high-dose dexamethasone suppression test in Cushing's disease

3 讨论

ACTH依赖性CS的鉴别诊断常依赖HDDST及影像学检查，但垂体ACTH瘤通常体积较小，约40%的CD患者垂体MRI检查不能发现明确占位，其诊断灵敏度为60%～70%，同时正常人群的垂体MRI检查亦会发现垂体微腺瘤，因此，影像学对诊断CD有一定局限性［12-13］。BIPSS对于垂体MRI检查没有发现明确占位，但临床特点及实验室检查高度怀疑CD的诊断价值较高，灵敏度及特异度均接近100%［1］。但BIPSS为有创性检查，其良好的灵敏度和特异度与操作者的经验及技术水平有关，很难广泛应用于临床。因此，无创的生化检测在CS的病因诊断中更为重要。HDDST是目前临床较为常用的鉴别CD与EAS的方法，但其灵敏度不高［6］。本研究结果显示HDDST诊断CD的灵敏度为67.2%，特异度为100.0%，与上述研究结果［6］一致。国外有研究者使用CRH试验鉴别ACTH依赖性CS，其诊断CD的灵敏度为86%～93%，但CRH试剂价格昂贵，且目前国内无CRH制剂可售，限制了该试验的研究和应用［5-10］。

研究表明垂体ACTH瘤细胞表面可表达血管加压素V1B受体和血管加压素V2受体，血管加压素可结合细胞表面的血管加压素受体，刺激细胞释放ACTH［14-15］。DDAVP又名1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管加压素，是血管加压素的长效类似物。外周DDAVP兴奋试验可作为鉴别诊断CD和EAS的参考指标［14-15］。有研究显示，外周DDAVP兴奋试验在诊断CD时的灵敏度为77%～84%，特异度为73%～83%，其对CD的诊断及鉴别诊断均有很好的临床应用价值［16-17］。茅江峰等［18］的研究以ACTH升高50%为切点，其诊断CD的灵敏度为82%，86%的CD患者外周血ACTH峰值出现在15～30 min，且100%的CD患者在接受DDAVP刺激后外周血ACTH升高；当ACTH升高幅度超过基础值的3倍时，可明确为CD。本研究结果显示，以ACTH峰值升高2倍为诊断标准，其诊断CD的灵敏度为92.7%，特异度为100.0%，与上述研究结果一致。

以往文献提示联合两种或者三种确认试验可以明显提高诊断的灵敏度及特异度［19］。本研究结果显示，同时行外周DDAVP兴奋试验与HDDST的63例患者中，外周DDAVP兴奋试验与HDDST同时阳性38例（均为CD患者），外周DDAVP兴奋试验与HDDST同时阴性9例（其中8例为EAS患者），外周DDAVP兴奋试验阳性、HDDST阴性16例，外周DDAVP兴奋试验阴性、HDDST阳性0例；同时行外周DDAVP兴奋试验与HDDST的55例CD患者中，外周DDAVP兴奋试验与HDDST同时阳性38例，外周DDAVP兴奋试验与HDDST同时阴性1例，外周DDAVP兴奋试验阳性、HDDST阴性16例，外周DDAVP兴奋试验阴性、HDDST阳性0例。提示当临床中疑似CD患者HDDST为阴性时，进一步行外周DDAVP兴奋试验可降低漏诊率。

综上，外周DDAVP兴奋试验对CD有较高的诊断价值，临床中疑似CD患者HDDST为阴性时，进一步行外周DDAVP兴奋试验可明显降低漏诊率。

本研究局限性：

本研究结果显示，外周去氨加压素（DDAVP）兴奋试验、大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）诊断库欣病（CD）的特异度均为100.0%，因异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征（EAS）患者例数较少，使得数据结果有一定的局限性。但其余数据均可明确提示外周DDAVP兴奋试验在CD中有较高的诊断价值。后期需进行更大样本量的研究以进一步证实本研究结论。

作者贡献：李庞敏、陈康进行文章的构思与设计，对文章整体负责、监督管理；杜锦、谷伟军进行研究的实施与可行性分析、英文修订；李庞敏进行数据收集、数据整理、统计学处理、结果的分析与解释，撰写论文；巴建明、吕朝晖、母义明进行论文的修订；陈康负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。