脊髓亚急性联合变性的临床特征分析

臧卫周 杨 红 张杰文△

1)河南省人民医院神经内科，河南 郑州 453003 2)商丘市第一人民医院，河南 商丘 476000

脊髓亚急性联合变性(subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD)是一种由维生素B12缺乏引起的中枢和周围神经系统合并的变性疾病[1]，其神经功能缺损与早诊断早治疗密切相关。维生素B12的严重缺乏可导致脊髓后索、侧索及周围神经受累，并引起共济失调、感觉异常、肌无力等症状[2-3]；在少数患者可累及大脑白质与视神经，故血清VitB12水平是诊断SCD重要指标。但近年来研究发现，VitB12缺乏并非是SCD发病的唯一因素，且应用血清VitB12水平无法判定功能性VitB12缺乏，因此临床医生急需寻找新的标志物作为诊断的间接参考指标。本文总结2016-12—2018-05在河南省人民医院临床确诊的50例SCD患者的临床资料、神经功能缺损情况及相关辅助检查结果，现报道如下。

1 对象和方法

1．1 研究对象 本研究为回顾性研究。收集2016-12—2018-05于河南省人民医院神经内科临床确诊的SCD患者。根据入组诊断标准共纳入50例患者，其中男34例(68%)，女16例(32%)。

入组标准：(1)亚急性或急性起病，表现为脊髓后索、侧索和(或)周围神经受损症状、体征；(2)入院前未补充维生素B12的患者检测血清维生素B12水平降低或维生素B12试验性治疗有效；(3)排除其他原因引起的周围神经病和脊髓病变，以及院前补充过维生素B12而缺少院前实验室指标的患者。

1．2 研究方法

1．2．1 资料收集：对入组患者进行临床资料收集整理，包括：(1)人口学资料、发病次数和病程、症状、体征；(2)辅助检查：实验室检查(包括红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞平均体积(MCV)、平均血红蛋白量(MCH)、平均血红蛋白浓度(MCHC)，总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)，维生素B12(VitB12)、叶酸(FOL2)水平，同型半胱氨酸(HCY)及脑脊液蛋白(CSF-P)水平)，其中同型半胱氨酸正常值5～15 μmol/L，叶酸正常值3～20 ng/mL，最大检出值23.70 ng/mL，维生素B12正常值180～914 ng/mL，最大检出值1 500 ng/mL；神经电生理检查；磁共振成像检查；(3)治疗与转归：药物使用方案和转归。

1．2．2 SCD神经损害程度积分[4-5]：定性积分：仅有神经电生理指标改变1分，电生理改变或MRI等影像学异常+临床体征2分，同时有电生理改变+临床体征+MRI等影像学异常3分。定位积分：后索、侧索、周围神经和脑中的任意1个部位1分；2个部位2分；3个部位3分，4个部位4分。日常生活能力评分：不需依靠社会力量1分，需依靠部分外界支持2分，完全依靠他人帮助3分。总分最低0分，最高10分，分值越高，神经功能缺损越重。

本研究未牵涉实验性用药、有创操作，患者资料也是保密的，未牵涉伦理。

2 结果

2．1 一般情况 50例患者中60岁以上27例(54%)，11例(22%)患者因症状加重2次入院。发病年龄16～86(58.92±16.52)岁。既往病史：患胃部疾病(慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃癌及胃大部切除术)者23例(46%)，有肠炎病史者11例(22%)，饮食结构单一或素食主义者6例(12%)，因焦虑抑郁食欲下降伴随半年内体质量下降>5 kg者17例(34%)，贫血患者22例(44%)，大量饮酒史者10例(20%)，甲减患者4例(8%)，结核患者3例(6%)，无特殊病史者11例(22%)。

2．2 临床特点 50例患者中累及周围神经者(表现为肢体远端感觉异常、腱反射减弱等)31例(62%)，后索者(表现为双下肢无力、发硬和动作笨拙、步态不稳，踩棉花感，闭目或黑暗中行走困难，检查深感觉障碍，Romberg征阳性等)46例(92%)，侧索者(表现为不完全痉挛性瘫，肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性等)27例(54%)，大脑白质与视神经损害(表现为精神症状、认知功能减退、视力障碍等表现，其中视力障碍者7例)10例(20%)，括约肌功能障碍者5例(10%)。

2．3 实验室检查 入院检测前，16例(32%)患者接受过维生素B12治疗，其中6例(12%)患者维生素B12水平升高，10例(20%)患者维生素B12水平正常。对于接受治疗的患者实验室指标以治疗前指标纳入相关分析，由表1可见，血清平均血红蛋白浓度、血清VitB12水平与神经功能损伤程度无显著相关性(P>0.05)，血清平均红细胞体积、叶酸、同型半胱氨酸水平与神经功能损伤程度呈正相关性(r>0)，红细胞计数、血红蛋白、平均血红蛋白量、总蛋白、白蛋白与神经功能损伤程度呈负相关性(r<0)。

2．4 神经电生理检查 36例(72%)患者行神经传导速度检查，25例(69%)有异常改变，其中11例(44%)表现为感觉传导速度减慢，8例(32%)表现为运动传导速度减慢，6例(24%)表现为感觉和运动传导速度减慢。23例(46%)行诱发电位检查，19例(83%)有异常改变，7例(30%)单纯体感诱发异常，3例(13%)单纯运动诱发异常，6例(26%)体感和运动诱发均出现异常，1例(4%)视觉诱发异常，2例(8%)脑干听觉诱发异常。

2．5 MRI检查 50例患者全部行常规MRI检查，19例(38%)行常规加增强MRI检查。其中25例(50%)患者发现病灶，其中颅内病灶3例(12%)，颈段病灶18例(72%)，胸段病灶3例(12%)(其中下胸段2例)，颈髓合并胸髓1例(4%)。病灶多位于脊髓后索和侧索，MRI上表现为T2WI序列矢状位多呈条状或片状高信号，轴位多呈倒“V”字形或“八”字形高信号，19例增强扫描病灶均未出现强化。11例再次入院患者，8例患者第1次入院时MRI上有脊髓异常信号，3例患者第2次入院时MRI上脊髓异常信号消失。

2．6 治疗与转归 50例患者住院期间均给予甲钴胺500～1 000 μg/d肌内注射治疗，联合叶酸5 mg/d，维生素B130 mg/d，维生素B610 mg/d及营养神经药物治疗7～10 d，其中43例(86%)患者临床症状有所改善，7例(14%)患者改善不明显。出院后继续口服甲钴胺治疗。

3 讨论

脊髓亚急性联合变性是LICHTHEIN等[6]在1887年首次提出的与恶性贫血有关的进行性脊髓神经病，1948年HODGKIN等证实了SCD的发生与钴胺素(维生素B12)缺乏有关。摄入过少、吸收不良、内因子缺乏引起的结合障碍、转运及代谢异常均会引起血清维生素B12的缺乏[7-9]，但血清VitB12缺乏是相对较晚、不灵敏且不确定的实验室指标[10]。维生素B12是一种含有3价钴的多环系化合物，4个还原的吡咯环连在一起变成为1个咕啉大环(与卟啉相似)，含这种环的化合物都被称为类咕啉。其促进红细胞的发育与成熟、维护神经髓鞘的代谢与功能、还参与脱氧核酸的形成，当VitB12的摄取、吸收、结合或代谢出现障碍时，可出现血液系统、神经系统及胃肠道方面的病变。早在2000年CAPDEVILA等[11]就发现，33.33%的维生素B12缺乏的SCD患者神经系统异常出现于血液系统异常之前，且血清维生素B12水平与神经系统损害无直线相关，这与本文的报道相一致。

腺苷钴胺和甲钴胺是维生素B12在细胞内的两种形式，其中甲钴胺是甲硫氨酸合成酶的辅酶，参与甲硫氨酸及同型半胱氨酸代谢。在甲硫氨酸循环中，甲钴胺作为N5-甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸，当组织内缺乏维生素B12，甲硫氨酸循环无法正常进行，从而引起血清同型半胱氨酸浓度升高[12]。因此，可疑的SCD病人，当血清维生素B12正常时可进一步测定血清同型半胱氨酸浓度以协助早期诊断。另外，维生素B12缺乏时会导致骨髓造血系统的红系、粒系及巨核系细胞出现巨幼变，导致红细胞进一步发育障碍，最终在骨髓中遭到破坏而不能变化为正常的红细胞，导致无效造血和全血细胞减少，最终形成巨幼细胞性贫血[13]，导致平均红细胞体积和平均血红蛋白含量增高。

表1 实验室指标与神经功能损伤程度的相关性Table 1 Correlation between laboratory indicators and degree of neurological impairment

图1 女性患者，68岁，以“双手麻木1个月，双足麻木10 d，行走不稳7 d”为主诉入院，临床诊断为SCD；入院前补充过甲钴胺注射液，入院后查血液中维生素B12>1 500 ng/mL，同型半胱氨酸69.6 μmol/L，血常规示巨幼红细胞性贫血；既往诊断为焦虑抑郁状态，半年内体质量下降7 kg；颈椎磁共振检查如上图所见。 A：T2WI矢状位显示C2-5椎体水平可见长条状高信号，B：T2WI横轴位显示对称性高信号，呈“八字征”Figure 1 Female patient，68 years old，with "hands numbness in January，double feet numbne ss for 10 days，walking instability for 7 days" was the main complaint for admission，clinical diagnosis of SCD；pre-hospital supplementation with mecobalamin injection，after admission Blood B12>1 500 ng/mL，homocysteine 69.6 μmol/L，blood routine showed megaloblastic anemia；previous diagnosis of anxiety and depression，body weight decreased by 7 kg within half a year；cervical magnetic resonance examination as above See the picture．T2WI sagittal position showed a long strip-like high signal at the C2-5 vertebral body level(A)，and a symmetrical high signal at the T2WI horizontal axis position，showing an “eight-character sign”(B)

SCD患者发病年龄主要集中在老年患者，男性多见，症状主要表现为步态不稳、踩棉花感，体征表现为震动觉、位置觉障碍，部分患者Romberg征阳性的后索损害表现；病情较重时，可出现腱反射减退，病理征阳性；少数患者可出现视神经和大脑白质病变。需要和多发性硬化，脊髓炎等鉴别。

本研究发现，神经电生理检查虽然检出率较磁共振高(P<0.05)，但缺乏特异性，主要表现为周围神经感觉或运动神经传导速度减慢，可以为缺乏客观体征的SCD患者提供临床证据。但神经电生理的异常改变与病理及功能变化相一致，在临床上有重要的定位诊断价值，如神经传导速度异常多说明患者有周围神经损伤，体感诱发电位对后索损害诊断比较敏感[14]。但MRI检查被认为是目前唯一可显示SCD脊髓病变的影像手段，阳性率报道不一，典型的表现为T2加权序列局灶的高信号，在矢状位上表现为单个或多个脊髓后部受累的纵条状的信号，而在轴位上对称性的脊髓后索受累形态类似“倒V”字，故称“倒V字征”，也有学者称之为“八字征”或“反兔耳征”[15]；增强扫描多不能显示病灶，但可用于鉴别诊断[16]。本组研究有50%的患者MRI存在异常信号，且多位于颈段后索，与报道相符。本组有3例患者在复查时发现病灶在数月内消失，我们认为MRI具有观察治疗效果及评判预后的作用。

综上可以看出脊髓急性亚急性联合变性容易误诊或漏诊，因其缺乏特征性的临床表现；血清维生素B12水平下降仅是SCD临床表现的一部分，仍需与同型半胱氨酸、血细胞计数、红细胞平均体积以及平均血红蛋白量联合检测，才能较好地反映出真实的维生素B12水平。MRI检测有一定的特异性，但一般滞后于临床症状，神经电生理检查虽然检出率高于MRI，且能更早的发现病变部位及亚临床改变，但缺乏特异性。