胸腺瘤的病理类型与重症肌无力发病的相关性研究

林 平 臧福才 杨新月 王 怡△

1)大连大学附属新华医院神经内科，辽宁 大连 116027 2)辽阳市第三人民医院神经内科，辽宁 辽阳 111000

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种慢性获得性自身免疫性疾病，病变部位为神经-肌肉接头(neuromuscular junction，NMJ)，其传递功能障碍导致发病，主要累及横纹肌的神经-肌肉接头处的突触后膜上的乙酰胆碱受体。重症肌无力是一种自身免疫性疾病。针对乙酰胆碱受体(AChR)的自身抗体引起突触后膜的破坏和神经肌肉接头处AChR数量的减少。重症肌无力患者出现局部或全身肌无力症状，呈迁延性及波动性，具有晨起初始运动时肌无力症状较轻，而在下午或是疲劳过后肌无力症状加重，即“晨轻暮重”的特点，休息之后肌无力症状有减轻趋势，严重时可累及呼吸肌，出现呼吸肌麻痹状态，最严重者会危及生命[1]。发病人群以青壮年为主，对患者的工作及日常生活影响严重，具有较高的致残率，如果发生重症肌无力危象，病死率较高。目前主要采用碱酯酶抑制剂、激素、免疫抑制剂等药物治疗，尚无有效的根治方法。

胸腺瘤起源于胸腺上皮细胞或胸腺淋巴细胞，属于最常见的前上纵隔肿瘤。多数胸腺瘤在组织细胞学上呈良性表现，少数在生物学行为上呈侵袭性生长，为恶性胸腺瘤。胸腺瘤与MG具有密切关系，研究发现重症肌无力的一个非常令人困惑但有趣的特征是，许多患者的胸腺都有异常。10%～20%的MG患者均合并胸腺瘤，而80%的MG患者有不同程度的胸腺组织增生[2-3]，胸腺瘤患者合并MG的比例达30%～50%，因此，MG是胸腺瘤较重要的副肿瘤综合征之一[4]。近年来，关于MG发病与胸腺瘤的关系的研究较多。

本研究通过回顾性分析121例经胸腺瘤切除术的胸腺瘤患者临床与病理资料，并对2004年WHO不同病理分型进行分析探讨，旨在研究胸腺瘤的病理类型与MG发病的相关性，以期为疾病的治疗提供参考。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取121例于2008-01—2018-12在大连大学附属新华医院行胸腺瘤切除术的患者，男65例，女56例；伴MG患者59例，男32例，女27例，年龄25～72岁，均临床确诊为MG，影像学检查明确为胸腺瘤，并行胸腺瘤切除术治疗，术后病理诊断确定胸腺瘤病理类型，并行术后随访。本组患者病理类型见表1。

1．2 方法

1．2．1 诊断标准：采用2004年WHO胸腺瘤分型标准[5]：A型：具有不明显核仁，呈椭圆形或梭型上皮细胞；AB型：由A型和B型胸腺瘤组成；B1型：可见核仁，与胸腺皮质相似，伴分化胸腺髓质，呈卵圆形细胞；B2型：核仁明显，胸腺上皮细胞为主，在淋巴细胞中散在分布肿瘤上皮细胞；B3型：以多边形或圆形上皮细胞为主，肿瘤缺少完整包膜；C型(胸腺癌)：恶性肿瘤样细胞状，具有成熟淋巴细胞，未成熟淋巴细胞缺乏。

1．2．2 胸腺瘤术后治疗效果评价：采用美国重症肌无力协会MGFA标准：(1)完全稳定缓解：MG临床症状及体征完全消失或仅存单纯眼睑闭合无力症状，无需药物继续治疗；(2)药物治疗缓解：MG临床症状及体征完全消失或仅存单纯眼睑闭合无力症状，平时仍需药物继续治疗；(3)轻微症状：肌力恢复正常，但仍遗留部分肌无力症状及不良体征；(4)无效：MG临床症状及体征未见明显好转，或有恶化趋势；(5)复发：已达到(1)、(2)或(3)标准，但MG临床症状再次出现。其中，标准(1)(2)(3)认为治疗有效，而(4)(5)认为治疗无效。

1．3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行分析，计数资料以率及构成比描述，行卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 WHO胸腺瘤病理分型与胸腺瘤伴MG的相关性 A型30.77%合并MG，AB型30.00%合并MG，B1型56.52%合并MG，B2型72.00%合并MG，B3型56.52%合并MG，C型28.57%合并MG，差异有统计学意义(χ2=10.776，P<0.05)。见表2。

2．2 不同WHO胸腺瘤病理类型伴MG患者行胸腺切除术的效果评价 A、AB、B1、B2、B3、C型有效率分别为100.00%、77.78%、92.31%、66.67%、46.15%、0，差异有统计学意义(χ2=12.310，P<0.05)。见表3。

2．3 胸腺瘤WHO病理类型与MG危象的相关性WHO病理类型A、AB、B1、B2、B3、C型胸腺瘤MG危象发生率分别为0、11.11%、15.38%、22.22%、15.38%、0，差异无统计学意义(χ2=1.348，P>0.05)。见表4。

表1 59例胸腺瘤合并MG患者的病理类型及临床资料 (n)Table 1 Pathological types and clinical data of 59patients with thymoma and MG (n)

表2 胸腺瘤WHO病理类型与胸腺瘤伴MG的相关性 [n(%)]Table 2 Correlation between WHO pathologicaltypes of thymoma and thymoma with MG [n(%)]

表3 不同病理类型的胸腺瘤伴MG与胸腺切除术疗效 [n(%)]Table 3 Curative effects of thymoma with MG andthymectomy in different pathological types [n(%)]

表4 胸腺瘤WHO分型与肌无力危象的相关性 [n(%)]Table 4 Correlation between WHO classification ofthymoma and myasthenic crisis [n(%)]

3 讨论

本次研究统计了胸腺瘤病例121例，其中合并MG 59例，占48.76%，与相关研究结果一致，关于胸腺瘤与MG的相关性成为近年研究热点。2004年WHO依据胸腺瘤细胞的不同形态进行分型，主要分为A、AB、B、C型；进一步针对B型胸腺瘤进行分类，分为B1、B2和B3型。

MULLER-HERMELINK等[6]研究发现，胸腺瘤病理分型为A型(髓质型)和AB型(混合型)倾向于良性肿瘤，而B型更倾向于恶性肿瘤，C型已经被确定为胸腺癌。不同病理类型的胸腺瘤合并MG有一定差异，近年相关报道[7]，B1型(皮质型)胸腺瘤可能与正常胸腺皮质细胞具有相似的形态结构和功能状态，可诱导分化成熟T淋巴细胞，从而导致自身抗体产生，因此，B1型胸腺瘤更易伴发MG。胸腺瘤是一种功能性肿瘤，通常与大量具有不成熟表型的T细胞相关，具有诱导未成熟T细胞的能力。胸腺髓质中的T细胞是CD4和CD8的后代。皮质T细胞丢失了CD4或CD8，并具有与外周T细胞相似的表型与正常胸腺相比，胸腺瘤内成熟的CD45RA+T细胞亚群减少。此外，胸腺瘤内成熟T细胞与正常胸腺内成熟的T细胞相比，胸腺瘤内成熟T细胞具有更高的自身抗原特异性的潜力，并具有AchR的α亚基[8-9]。自身胸腺瘤内自身抗体产生的B细胞与抗原特异性T细胞之间的相互作用被认为对MG的发展至关重要。

胸腺瘤患者中15%～20%还有称为重症肌无力的神经肌肉疾病，该病由针对烟碱型AChR的自身抗体介导。AChR是一个跨膜离子通道，嵌入神经肌肉接头处的肌肉细胞膜中，并介导神经肌肉传递[3]。除15%～20%的胸腺瘤患者有重症肌无力的临床症状外，还有25%的无症状胸腺瘤患者的血清中含有抗AChR抗体。胸腺瘤和抗AChR抗体的结合率很高，强烈表明它们之间存在因果关系[4]，即胸腺瘤在开始对AChR的自身免疫应答中起重要作用。由于胸腺瘤和抗AChR的频繁关联，必须始终在诊断为胸腺瘤的患者中检查血清抗AChR。胸腺瘤患者的肌肉无力很可能是抗AChR抗体介导的重症肌无力。每个伴重症肌无力临床症状的胸腺瘤患者均具有抗AChR抗体。相反，在未确诊的前纵隔肿瘤患者中存在抗AChR抗体几乎可以肯定地表明该肿瘤是胸腺瘤，因除胸腺瘤外，其他纵隔肿瘤均与抗AChR抗体无关，除非极少数情况。

既往研究认为，B2型胸腺瘤在形态学上与正常胸腺最为类似或以胸腺上皮细胞来源为主，因此认为B2型胸腺瘤更易合并MG。而A型和AB型胸腺瘤则以髓质细胞为主，故较少伴发MG[10-11]。本次研究中的121例胸腺瘤患者中，A型为10.74%，AB型为24.79%，B1型为19.01%，B2型为20.66%，B3型为19.01%，C型为5.79%；其中A型30.77%合并MG，AB型30.00%，B1型56.52%，B2型72%，B3型56.52%，C型28.57%，由于C型胸腺瘤的细胞分化程度低，恶性程度较高，C型胸腺瘤失去了正常免疫器官的免疫功能，从而导致其无法有效诱导免疫细胞发生MG，故C型胸腺瘤发生MG的概率较低。

针对MG的治疗，胸腺切除手术治疗目前仍是国内外公认的有效方法，有效率87.3%～90.9%。本研究按照WHO分型观察胸腺切除手术治疗MG的有效率发现，A型和B1型的有效性最高，达100%、92.31%，其次为AB型、B2型、B3型，有效率分别为77.78%、66.67%和46.15%，C型的治疗效果最差，有效率为0。

BLALOCK等[12]最先采用胸腺切除术治疗MG，获得良好的效果，此手术一直被认为是治疗MG的经典手术方式，特别是针对伴胸腺瘤的MG，效果更加明显。近年来相关的手术治疗MG的研究报道逐渐增多。全胸腺切除术选择的手术方法以正中胸骨切开术为代表，其他手术方法包括颈椎入路和部分胸骨切开术，所有这些方法在伴胸腺瘤的MG均显示出极好的效果。

胸腺瘤是一种起源于胸腺上皮细胞的具有潜在恶性的惰性肿瘤[13-16]，占前纵隔肿瘤的50%。淋巴细胞和胸腺上皮细胞是胸腺瘤的主要细胞，胸腺瘤晚期可向胸腺周围的脂肪组织和心包、胸膜等器官转移，也可经血液转移传播至远处脏器。根据本研究相关资料，患者未见典型的临床症状，因此很难做到早期发现，大多患者是在体检时或是检查肺CT时意外发现此病，而有部分患者会出现不典型的临床症状[17-20]，如咳嗽、气短或肌无力等，因此，至医院检查就诊而发现胸腺瘤。

胸腺瘤常伴免疫、非免疫或内分泌相关的副肿瘤症状，以伴MG最为常见。合并MG的胸腺瘤一经诊断应尽早手术治疗，合并MG的胸腺瘤患者经手术治疗后均可获得较高的生活质量和生存率。本研究共收集101例胸腺瘤患者，49例合并MG，均进行了胸腺瘤切除术，而术后总有效率为71.19%，与既往报道[14，21-22]基本一致。从术后的有效率来看，胸腺瘤的恶性程度越高，手术切除治疗MG的有效率越差(P<0.05)，因此，可据此推断恶性胸腺瘤易侵犯其他周围组织器官或发生远处转移，不易完全切除，故胸腺瘤分化程度与手术疗效呈正相关。