急性期病毒性脑炎患儿临床特点及对继发癫痫的影响

刘月梅 梅道启 汤 昱 李 敏

郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院东区呼吸科，河南 郑州 450008

病毒性脑炎(VE)是一种中枢神经系统感染性疾病，儿童时期较为常见，可导致继发性癫痫(SEP)，甚至难治性癫痫。流行病学调查显示[1-4]，VE患儿SEP发生率8.9%～24.18%，其中18%～50%属于难治性癫痫。研究发现[5-7]，VE急性期有症状性痫性发作的患者癫痫发生率为22%，明显高于无痫性发作者，提示症状性痫性发作可能是VE发作为SEP的危险因素。然而，目前临床关于VE后SEP危险因素的研究报道尚少，且关于VE急性期存在症状性痫性发作者是否需长期给予抗癫痫药物治疗尚无定论。本研究对76例病毒性脑炎患儿进行回顾性分析，观察其SEP发生情况，并探讨影响VE后SEP的危险因素，为临床早期防治提供依据。

1 资料与方法

1．1一般资料收集2014-06-2017-06就诊于郑州大学附属儿童医院的VE患儿76例。纳入标准：(1)均符合VE诊断标准[8]；(2)VE前神经发育正常，且不存在癫痫发作史；(3)随访2 a以上；(4)临床资料完整。排除标准：(1)乙型脑炎者；(2)既往存在伴其他可能导致癫痫的疾病者；(3)急性期死亡者；(4)伴严重肝肾病变者；(5)伴低血糖、电解质紊乱等明显癫痫诱因者。

1．2 SEP诊断标准参照2014年国际抗癫痫联盟(ILAE)制定的SEP诊断标准，VE后出现≥1次非诱发性痫性发作，且脑电图证据显示有与发作症状相符合的异常改变，即可诊断[9]。

1．3随访方法所有患者均采用电话与门诊相结合的方式进行随访，随访2 a以上，前3个月随访1次，之后每隔3个月随访1次，观察记录患者SEP发生情况。

1．4观察指标收集患者基本情况及临床资料，包括性别、年龄、急性期有无精神障碍、意识障碍、神经系统缺损体征、VE急性期是否伴癫痫持续状态、发作次数、影像学检查结果(分正常、皮层损伤、皮层下损伤及混合损伤等)、EEG检查结果(分正常、非癫痫波样异常、癫痫波样异常)、脑脊液细胞检查情况(正常或增多)及急性期后抗癫痫药物(AEDs)使用情况等。随访统计患者预后情况，SEP患儿接受抗癫痫药物治疗1 a以上，≥6个月无癫痫发作纳入预后良好组。

2 结果

2．1基本资料76例患者中随访期内发生SEP 21例(27.6%)，其中6个月内出现13例(61.9%，13/21)。至随访结束，SEP患者中8例(33.3%)于急性期后继续使用AEDs，服药时间中位数为38(22～50)个月；而55例未出现SEP的患者中，31例(61.8%)急性期后继续使用AEDs，服药时间中位数为41(26～54)个月。其他一般资料见表1。

2．2单因素分析单因素分析显示，VE后SEP组急性发作时出现癫痫持续状态、发作次数>10次的比例均明显高于非SEP组(P<0.05)，急性期后继续服用使用AEDs比例明显低于非SEP组(P<0.05)。见表1。

2．3多因素分析以VE后发生SEP为因变量，以单因素分析中有统计学意义的因素为自变量行Logistic回归分析，结果显示，急性期出现癫痫持续状态(OR=1.570)、发作次数>10次(OR=1.988)是VE后发生SEP的危险因素(P<0.05)，急性期后使用AEDs(OR=0.725)是VE后发生SEP的保护因素(P<0.05)。见表2。

表1 影响VE后SEP发生的单因素分析Table 1 Univariate analysis of the occurrence of SEP after VE

表2 影响VE后SEP发生的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis ofSEP occurring after VE

2．4 SEP患儿预后的单因素分析21例SEP患者均接受随访，其中预后良好12例，预后不良9例，以临床参数作为自变量进行Logistic回归分析，急性期后使用AEDs是SEP患者预后不良的保护因素，多因素分析无显著性因素被纳入多因素方程。见表3、表4。

表3 SEP患者预后的单因素分析Table 3 Univariate analysis of prognosis in patients with SEP

表4 SEP患者预后的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of the prognosis of SEP patients

3 讨论

VE后SEP不但会增加患者并发症，引起脑损伤加重，且对患者预后产生不利影响，然而目前国内关于VE患者发生SEP的相关因素报道尚少见。对于VE恢复期患者是否需行AEDs治疗仍缺乏相应的指南[10-14]。SINGH等[15]对95例VE患者进行43个月(14.5～82个月)的随访发现，SEP发生率为34.9%。LEE等[16]对330例VE患儿进行回顾性研究发现，51例(33.1%)患儿最终进展为SEP。不同研究VE患者SEP发生率差别较大，这与不同研究对SEP的界定时间不同有关，VE后多久出现痫性发作即可诊断为SEP，目前仍缺乏统一标准[17-24]。2010年定义中枢神经系统感染7 d后出现无明确诱因的痫性发作为SEP；而国内多数研究将脑炎21 d发生非诱发性发作定义为SEP；国内研究大部分以1个月为时间点。SEP的实质在于VE恢复期及后遗症期产生非诱发性痫性发作，但不同患者急性期长短不一，SEP界定无法采用某个固定的时间点进行表示，故本研究采取2014年IIAE 制定的癫痫标准，根据VE恢复期及后遗症临床表现及实验室检查等进行SEP的界定，这与以往研究类似[25-27]。另外，在本研究中，所有发生SEP的患者均于急性期后至少1个月出现，或出院后坚持使用AEDs后仍会出现反复发作，因此本研究采用上述SEP的界定方法。本研究SEP发生率为27.6%。

以往关于VE后SEP发生相关因素的研究表明，急性期痫性发作、癫痫持续状态是危险因素。TRINKA等[28]回顾性分析42例患者临床资料发现，33例(78.6%)VE患者急性期存在癫痫反复发作或癫痫持续状态；随访10 a发现，VE急性期频繁痫性发作或癫痫持续状态后遗症期常遗留脑组织弥漫性损伤，或存在多叶性脑萎缩，易进展成难治性癫痫，因此认为频繁痫性发作是VE患者发生SEP的危险因素。LEE等[29]对154例VE患者进行统计分析发现，急性期存在癫痫反复发作者SEP发生率明显高于未发生者。本研究显示，VE后SEP组急性发作时出现癫痫持续状态的比例、发作次数>10次的比例均明显高于非SEP组，提示癫痫发作与SEP发生相关；多因素Logistic回归分析表明，癫痫持续状态、发作次数>10次均是VE后SEP的危险因素。另外，还有研究[30-33]显示，单纯疱疹病毒性脑炎患者、急性期伴随意识障碍者、头颅影像学异常者发生SEP的风险更高。本研究中，SEP组MRI检查显示皮层损伤、EEG显示癫痫样波异常发生率均高于非SEP组，但无显著性差异，这可能与研究对象、样本量大小及影像学检查的时间不同等有关。

对于VE患者是否需采取AEDs进行预防仍无明确结论。PANDEY等[34]认为，VE患者有必要采取抗癫痫治疗预防SEP。SELLNER等[35]指出，症状性痫性发作是SEP的危险因素，但是否需予以抗癫痫预防治疗仍缺乏足够的证据。本研究显示，SEP急性期后继续服用使用AEDs比例明显低于非SEP组，多因素Logistic回归分析表明，VE后继续使用AEDs是VE后SEP的保护因素，提示急性期后予以AEDs对于SEP的发生有预防作用。此外，本研究对SEP患者预后的影响因素进行分析，结果显示，急性期后给予AEDs是患者预后不良的影响因素，提示急性期后予以AEDs对于SEP的预后也有一定益处[36-40]，但该变量未被纳入多因素方程，考虑到本研究纳入的SEP对象较少，这一结论可能存在一定样本误差，未来仍有待进一步扩大样本量进行验证。

VE后SEP发生率较高，患者急性期存在癫痫持续状态、发作次数>10次是SEP发生的独立危险因素，急性期后继续使用AEDs是其保护因素。