CYP2C19基因多态性对西酞普兰治疗急性心肌梗死后抑郁的影响

张云飞 徐炳欣 赵 艳 贺秀华 翟华季

许昌市中心医院 1)心内科 2)药学部，河南 许昌 461000

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病的严重类型，可直接危及患者生命，严重侵害患者的身心健康[1]。AMI后患者常伴有精神障碍方面表现[2]，其中以抑郁症状最为多见，发生率高达36.6%～60%[3-4]。抑郁症是冠心病的独立危险因素[5]，同时显著负性影响患者的预后[6-7]。因此有效抗抑郁治疗对AMI后抑郁患者的预后有积极意义。西酞普兰为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，是临床抗抑郁治疗常用药物[8]。然而不同患者应用西酞普兰治疗后，维持给药剂量及抑郁症状的改善情况均存在显著的个体差异[9-11]，具体机制目前尚不明确。有研究[12]指出，CYP2C19是西酞普兰主要代谢酶，患者CYP2C19基因类型对西酞普兰的血药浓度有显著影响。然而，CYP2C19基因多态性是否会影响西酞普兰治疗AMI后抑郁的效果，目前尚缺少临床研究证据。本研究探讨CYP2C19基因多态性对AMI后患者应用西酞普兰抗抑郁治疗的影响，以期为临床AMI后患者疾病的治疗提供参考。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2018-01—2019-03在许昌市中心医院就诊的汉族AMI后抑郁患者150例为研究对象，因患者中途退出、失访等因素脱落13例，最终纳入137例患者。记录患者年龄、性别等临床资料，告知患者检测CYP2C19基因多态性的临床意义并签署知情同意书。

纳入标准：(1)患者年龄18～60岁，AMI的临床诊断符合中华医学会心血管病学分会制定的标准[13]，抑郁症的诊断符合《中国精神障碍分类和诊断标准》(第5版)[14]；(2)患者文化程度为初中及初中以上。

排除标准：(1)入组前有抑郁症或曾进行抑郁症治疗史者；(2)HAMA-14评分≥21分；(3)既往有躁狂或轻躁狂发作者；(4)合并糖尿病、癫痫、恶性肿瘤者；(5)肝、肾功能不全者；(6)有惊厥史或心脏病、甲状腺疾病、电解质紊乱、有其他精神疾病(如双相情感障碍)者；(7)有酒精依赖或每周饮酒次数>3次；(8)有出血性疾病史者；(9)对西酞普兰过敏者；(10)妊娠期妇女。

1．2分组和治疗方法纳入研究患者采用DNA微阵列芯片法测定CYP2C19基因多态性。根据CYP2C19基因多态性检测结果将患者分为3组，快代谢组46例，基因类型为CYP2C19*1/*1；中等代谢组患者66例，基因类型为CYP2C19*1/*2(44例)和CYP2C19*1/*3(22例)；慢代谢组患者25例，基因类型为CYP2C19*2/*2(18例)、CYP2C19*3/*3(1例)和CYP2C19*2/*3(6例)。快代谢组患者男20例，年龄(31.3±9.7)岁，受教育年限(11.4±4.2)a；中等代谢组患者男27例，年龄(33.6±8.3)岁，受教育年限(12.5±4.7)a；慢代谢组患者男12例，年龄(33.1±9.2)岁，受教育年限(12.2±4.5)a，3组基线资料相比较差异无统计学意义(P>0.05)。

入组患者均给予氢溴酸西酞普兰片(商品名：喜普妙，规格：每片20 mg，注册证号：国药准字J20171048，生产厂家：H.Lundbeck A/S)单药治疗，每天1次口服给予20 mg，6周为1个疗程。

1．3观察指标患者治疗前及治疗2、4、6周后，由受过专业训练的主治及以上医师采用HAMD-17和HAMA-14分别评价患者抑郁症的严重程度，TESS评价3组治疗过程中不良反应发生情况；3组均以HAMD减分率≥50%定义为治疗有效[15]。

2 结果

2．1CYP2C19等位基因的Hardy-Weinberg遗传平衡纳入研究的137例患者，CYP2C19各等位基因分布频率的实测频率与理论频率差异无统计学意义(χ2=2.665，P=0.264)，符合Hardy-Weinberg 遗传平衡，这说明本研究纳入的样本具有群体代表性。见表1。

2．2 3组治疗前后HAMD-17评分比较治疗前，3组HAMD-17评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4、6周后3组HAMD-17评分均显著低于治疗前，随治疗时间延长逐渐降低，且慢代谢组显著低于快代谢组和中等代谢组 (P<0.05)。见表2。

表1 CYP2C19等位基因的Hardy-Weinberg遗传平衡Table 1 Hardy-Weinberg genetic balance of the CYP2C19 allele

组别n治疗前治疗2周治疗4周治疗6周快代谢组4625.5±6.425.3±6.522.6±5.4*#20.3±8.5*#中等代谢组6626.2±6.125.4±7.121.7±6.2*#18.2±6.4*#慢代谢组2527.1±7.224.3±6.518.8±7.6*13.6±6.8*F值0.5120.2513.1006.958P值0.6000.7780.0480.001

注：经配对样本t检验，与同组治疗前比较，*P<0.05；经单因素方差分析事后两两比较，与同治疗时期慢代谢比较，#P<0.05

2．3 3组治疗前后HAMA-14评分比较治疗前，3组HAMA-14评分差异无统计学意义(P>0.05)；随治疗时间延长，3组HAMA-14评分逐渐降低，治疗4、6周后慢代谢组HAMA-14评分均显著低于治疗前，且显著低于快代谢组和中等代谢组(P<0.05)；快代谢组和中等代谢组治疗6周后HAMA-14评分显著低于治疗前(P<0.05)。见表3。

2．4 3组治疗后TESS评分比较治疗过程中，3组患者所发生的不良反应均轻微，无需临床干预，3组TESS评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 3组治疗前后HAMA-14评分比较Table 3 Comparison of HAMA-14 scores before andafter treatment in three

注：经配对样本t检验，与同组治疗前比较，*P<0.05；经单因素方差分析事后两两比较，与同治疗时期慢代谢比较，#P<0.05

组别n治疗2周治疗4周治疗6周快代谢组464.2±1.23.8±0.83.6±0.9中等代谢组663.8±0.93.7±0.63.6±0.7慢代谢组254.1±1.33.9±1.13.7±1.1F值1.0860.6490.141P值0.3410.5240.869

2．5 3组治疗有效率比较治疗6周后，快代谢组HAMD减分率>50% 20例，有效率为43.5%，中间代谢组和慢代谢组分别为39例(59.1%)和76例(80%)，3组治疗有效率差异有统计学意义(χ2=7.228，P=0.027)；且慢代谢组治疗有效率显著高于快代谢组(χ2=6.920，P=0.009)。

2．6西酞普兰抗抑郁症治疗效果的影响因素以治疗是否有效为指标，将患者一般资料行二元Logistic回归，结果显示，排除患者年龄、性别、受教育程度等混杂因素，快代谢型患者应用西酞普兰抗抑郁治疗有效的可能性为慢代谢型患者的24.3%(OR=0.243，95%CI为0.082～0.721，P=0.011)。

3 讨论

西酞普兰通过选择性地抑制5-羟色胺转运体，阻断突触前膜对5-羟色胺的再摄取发挥抗抑郁作用[16-17]。该药抗抑郁治疗效果具有显著的个体差异，研究导致个体差异的因素对疾病的治疗有明确的临床应用价值。本研究考察CYP2C19基因多态性对西酞普兰抗AMI后抑郁症治疗的影响，患者的用药依从性是影响研究结果的关键因素[18]。研究中，所有患者均充分告知规律服用西酞普兰对其疾病预后的影响，且不可间断用药或者自行调整给药剂量；同时通过加强用药指导、患者出院后的随访等途径，排除依从性不佳导致研究结果产生偏倚的可能。

目前发现的CYP2C19突变基因有20多个[19]，本研究检测*2、*3两个位点，是由于既往研究显示这两个位点发生突变对亚洲人影响较大[20-21]。本研究中，CYP2C19各等位基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律，表明本研究纳入的样本量具有群体代表性。治疗6周后，3组治疗总有效率差异有统计学意义，且慢代谢组患者总有效率显著高于快代谢组，可能原因是慢代谢组患者服用同等剂量西酞普兰后体内有效治疗药物浓度维持时间长于快代谢组。有研究[22]指出CYP2C19基因多态性显著影响西酞普兰的血药浓度，而血药浓度的高低是影响西酞普兰抗抑郁治疗效果好坏的关键因素[23-24]。CYP2C19基因多态性分布在不同的种族中有所差异[25-26]。亚洲人中CYP2C19基因慢代谢型所占比例(10%～25%)远高于高加索人以及非洲人[27]，中国人慢代谢型则为15%～17%[28]，本研究中的18.2%与其基本一致。

研究[29]显示，抑郁症患者常合并焦虑症状。西酞普兰抗抑郁作用强于抗焦虑作用[30]，因此本研究排除肯定有明显焦虑的患者(HAMA-14评分大于21分)。研究分别采用HAMD-17和HAMA-14评分来评价患者抑郁与焦虑症状的严重程度，采用TESS评分系统全面评估精神药物治疗的安全性。3组治疗前HAMD-17、HAMA-14评分差异无显著性，表明3组基础病情方面具有可比较性。治疗4、6周3组HAMD-17评分均显著低于治疗前，且慢代谢组显著低于快代谢组和中等代谢组，这说明西酞普兰抗抑郁治疗疗效肯定，慢代谢组患者应用西酞普兰抗抑郁治疗效果更佳，这与CHIARA 等[31]的研究结论相一致。治疗6周后，3组HAMA-14评分均显著低于治疗前，这表明西酞普兰有显著的抗焦虑作用，这与既往研究结论相一致[32]。其中，治疗4周时，慢代谢组HAMA-14评分显著低于治疗前，而快代谢组和中等代谢组与治疗前相比差异无显著性，这表明慢代谢患者应用西酞普兰抗焦虑治疗起效更快。3组TESS评分差异无显著性，表明CYP2C19基因多态性不影响西酞普兰副反应的发生情况。

经二元Logistic回归分析，排除患者年龄、性别、受教育程度等混杂因素，CYP2C19快代谢型患者应用西酞普兰抗抑郁治疗有效的可能性为慢代谢型患者的24.3%。这提示临床，在应用西酞普兰抗抑郁治疗时应关注CYP2C19基因多态性，对快代谢型患者应及时调整给药方案。

CYP2C19基因多态性对急性心肌梗死患者应用西酞普兰抗抑郁症状治疗有影响，且慢代谢型患者治疗效果优于快代谢型。然而本研究纳入样本量有限，研究时间持续较短，因此本研究结论尚需多中心更大样本量的研究予以证实。