儿童原发性干燥综合征2例并文献复习

程铭烨，陈尚明，封其华，龚红蕾，徐 坚，赵建美*

(1 南通大学附属医院儿科，南通 226001；2 苏州大学附属儿童医院儿科)

干燥综合征(Sjögren syndrome,SS)是成人最常见的自身免疫风湿性疾病之一，其特征是外分泌腺的淋巴细胞浸润，主要累及泪腺和唾液腺，导致干燥性角膜结膜炎[1]。SS是一种全身性疾病，还可出现腺外表现，包括神经系统、肺部表现和血管炎，胃肠系统中外分泌腺的浸润可导致肝脏病变[2]。SS可分为原发性(primary Sjögren syndrome,pSS)和继发性(secondary Sjögren syndrome,sSS)。pSS作为孤立性疾病发生，而sSS与其他系统性自身免疫疾病相关[3-4]。SS在成人中更为常见，儿童发病率低，且病情表现较隐匿。本文对2例初诊症状不典型pSS患儿的临床资料进行分析，并复习相关文献，以期增加对该病的认识，减少误漏诊。

1 临床资料

1.1 病例1女，11岁，因“反复低钾血症20 d”来南通大学附属医院。入院前患儿在当地医院因“急性肠胃炎”予输液治疗。当地医院就诊时查血钾3.2 mmol/L，予静脉补钾后血钾为3.6 mmol/L，复诊时血钾仍偏低，转至我院。入院查体：心率85次/min，体温36.8 ℃，呼吸26次/min，血压100/63 mmHg。腮腺区肿大，双肺呼吸音清，双上肢肌力、双下肢肌力正常，腱反射减弱，自感乏力。血电解质：K+3.1 mmol/L，Na+141 mmol/L，Cl-117 mmol/L，二氧化碳结合力13.7 mmol/L；血气分析：pH 7.28，K+2.6 mmol/L，碱剩余-10.8 mmol/L，Cl-107 mmol/L；尿常规：pH 7.40；心电图：T波低，QT间隔延长；免疫球蛋白、C3C4补体、抗链球菌溶血素“O”试验、类风湿因子(theumatoid factor,RF)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、ENA+ANA系列均正常。提示Ⅰ型肾小管酸中毒。患儿平时有不自主眨眼，口干，饮水较多，行进一步检查：24 h尿中Na+87.5 mmol/d，K+41.17mmol/d，Cl-81.0 mmol/d，Ca2+3.85 mmol/d；ENA+ANA系列：抗SSA/60KD(+)，抗SSB(+)，抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)：481 AU/mL(正常：0～48 AU/mL)，抗α 胞蛋白(+)。根据以上结果怀疑该患儿为SS伴肾小管酸中毒。进一步行相关特异性检查，唇腺组织病理(图1)：腺体间有多灶性淋巴细胞浸润(＞50个/灶)，符合SS的Ⅳ级；唾液腺核素扫描(图2)：唾液腺的摄取和分泌功能受到适度损害；泪腺破裂时间：左眼9 s，右眼8 s(正常：＞10 s)。结果均支持pSS的诊断。后予患儿口服羟氯喹和枸橼酸钾治疗，出院前复查血钾为4.0 mmol/L。

1.2 病例2男，11岁，因“双下肢肿胀1周余”入院，初于当地门诊就诊，尿常规示尿蛋白(+++)，未予特殊处理。来南通大学附属医院门诊查肝功能示：白蛋白19.5 g/L，胆固醇10.4 mmol/L。血常规、电解质、血糖、肾功能、凝血象、两对半定量等未见明显异常，初步考虑为肾病综合征，收住入院。入院查体：体温36.8 ℃，呼吸20次/min，心率90次/min，血压111/64 mmHg，体质量40 kg，双眼睑稍水肿，双下肢凹陷性水肿，余查体阴性。辅助检查：ESR 45 mm/h；24 h尿蛋白定量4.06 g，24 h尿量1 250 mL。尿微量白蛋白1 059.56 mg/L(正常：＜19.0 mg/L)；ENA+ANA系列：抗SSB(+++)，抗SSA/60KD(++)，抗SSA/52KD(+)，ANA＞500 AU/mL，余均阴性；结核杆菌抗体、免疫球蛋白、补体C3C4、双肾+输尿管+膀胱B超、尿培养+药敏均无异常。根据以上结果怀疑继发性肾病综合征，进一步检查：RF 23 IU/ml(正常：0～20 IU/mL)；抗核抗体：抗核抗体颗粒型，滴度1∶80(+)，滴度1∶160(+)，滴度1∶320(+)，滴度1∶640(+)，滴度1∶1 280(-)，抗心磷脂抗体、抗角蛋白抗体、抗平滑肌抗体、抗ɑ 胞衬蛋白抗体、抗核小体抗体均阴性。再行特异性检查：(1)唇腺病理检查：符合干燥综合征Ⅲ级(1个淋巴细胞灶/4 mm2)。(2)泪膜破碎时间：左眼5 s，右眼7 s，泪液分泌试验：左眼12 mm，右眼8 mm(正常：10～15 mm)，考虑干眼症。诊断：SS、继发性肾病综合征。后患儿至苏州大学附属儿童医院就诊，行肾脏穿刺活检，免疫荧光检查可见IgG和C1q沿肾小球系膜和毛细血管袢呈弥漫颗粒状荧光沉积，Ⅳ型胶原α3链、α5链免疫荧光标记未见异常(图3)，病理检查示：呈早期继发性膜性肾病改变趋势(图4)。予静脉注射甲强龙1.5 mg/(kg·d) 10 d，然后序贯口服醋酸泼尼松1.5 mg/(kg·d)，同时予静脉注射环磷酰胺抑制免疫和口服羟氯喹改善皮肤病变。后患儿因家庭经济原因要求出院，出院前尿蛋白仍阳性，带药出院。

2 讨论

pSS是一种全身性自身免疫性疾病，主要侵犯唾液腺和表现为口眼干燥，可有腺外器官如肾、肺脏等受累，使临床表现多样化[5]。根据2016年美国风湿病学会欧洲风湿联盟新指南[6]，成人诊断SS的标准包括5项，5项评分总和≥4分者诊断为pSS：(1)唇腺灶性淋巴细胞浸润，且灶性指数≥1个灶/4 mm2(3分)；(2)抗SSA抗体阳性(1分)；(3)至少单眼OSS染色评分≥5或van Bijsterveld评分≥4(1分)；(4)至少单眼schirmer试验≤5 mm/5 min(1分)；(5)未刺激的全唾液流率≤0.1 mL/min。这些标准确保了诊断需要抗SSA阳性或唾液腺活检。因儿童与成人的差异性，成人的诊断标准并不适用于儿童，2017年S.VIRDEE等[7]研究发现，此病在成人与儿童中均为女性发病率高；在临床表现上，成人多出现口眼干等干燥症状，但儿童腮腺炎、淋巴结病变和全身症状的患病率较高，且成人口眼干早期发生率高，而儿童口眼干、关节疼痛较少，早期多以肾小管酸中毒、反复腮腺肿大、皮疹多见[1,8-9]；关于血清学抗体，成人及儿童均有过抗SSA、抗SSB、ANA和RF的存在，但阳性率不一样；提出儿童的非血清学检查可采用唇腺病理活检、涎腺测量、闪烁照相、眼部染色和唾液造影。

本研究中病例1起病较隐匿，发病前有胃肠炎的病史，易误认为患儿的低钾血症是由于消化道丢失过多引起，但患儿在呕吐好转及常规补钾后，血钾仍未能恢复正常。在排除消化道丢失过多、纳入不足的情况下，考虑丢失排泄过多，24 h尿钾检查明显超过正常值，且相关检查提示低钾，高氯、酸中毒、碱性尿，证实为肾小管性酸中毒。进一步检查鉴别是原发性肾小管酸中毒或继发性肾小管酸中毒，复查ENA系列并结合患儿有眼干、口干的病史，高度怀疑pSS，同时通过特异性检查来支持诊断。目前成人的肾小管性酸中毒，SS为首要病因[10]，但儿童由于发病率较低，病因不是非常明确，需结合相关检查及病史提供诊断思路。值得注意的是，本例患儿入院初完善的ENA系列检查均阴性，后期复查ENA系列有阳性结果，提醒我们检查过程中不能排除实验误差，必要时需复查。病例2就诊时的检查结果明确提示肾病综合征，入院后完善检查区分是原发性肾病综合征还是继发性肾病综合征，这时ENA系列提示抗SSB(+++)，抗SSA/60KD(++)，抗SSA/52KDA(+)，ANA＞500 AU/mL，最终唇腺组织病理、核素扫描等特异性检查的结果给诊断提供了充分的依据。详细的病史询问非常重要，患儿平时有不自觉的眨眼、口干、饮水多均为本病的诊断提供思路。

pSS目前尚无特异性的治疗方法，主要是局部治疗及系统治疗[11]，局部治疗主要目的是缓解口干、眼干等症状，包括局部口服(唾液替代品)和眼部(局部非甾体抗炎药、局部皮质类固醇、局部环磷酰胺、血清泪液)疗法，系统性免疫调节/抑制疗法(糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白和生物制剂)的使用应仅限于活动性系统性疾病患者，但必须在对严重程度和器官损害逐个器官进行仔细评估之后。儿童pSS的治疗主要基于成人的治疗方法，病例1予口服羟氯喹治疗，出院后门诊长期随访，症状控制可，同时定期复查肝肾功能、心电图、眼底筛查等，避免羟氯喹的不良反应。

总之，儿童pSS的报道较少，临床易漏诊。儿科医师应了解多样化的起病症状，仔细询问病史，提高警惕，尽量做到早诊断、早治疗，以改善患儿的预后，提高患儿生活质量。