264例儿童使用抗肿瘤药的不良反应分析

张 淼，邢亚兵，马姝丽

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院药学部，郑州 450018)

儿童肿瘤作为一个全球性的公共卫生问题，已经成为仅次于儿童意外死亡的第二大儿童死亡原因[1]。根据国家癌症中心数据，2000～2010年我国儿童肿瘤发病率为8.71/10万人，死亡率为3.63/10万人[2]。近年来随着抗肿瘤药的发展，儿童肿瘤治疗也取得了显著成就。根据2017年美国统计数据，14岁以下患儿5年生存率为83.0%，其中淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病患儿5年生存率超过90.0%[3]。但是儿童作为一个特殊群体，肝肾功能尚未发育完全，容易因抗肿瘤药蓄积而出现较多毒副作用，如造血功能抑制、胃肠道反应、神经毒性等[4-5]。笔者对某儿童医院2015～2019年收集的264例抗肿瘤药不良反应(adverse drug reaction，ADR)进行统计分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源

回顾分析某儿童医院不良反应监测中心2015年1月～2019年12月收集的264例抗肿瘤药不良反应，并对患儿的一般状况、药品名称、给药途径、累及系统、发生时间、因果关系、对疾病影响、ADR类型等进行分析。

1.2 判断标准

根据国家药品监督管理局制定的ADR判定标准判断[6]。判定标准：① 用药与ADR的出现有无合理的时间关系。② 反应是否符合该药已知的ADR类型。③ 停药或减量后，反应是否消失或减轻。④ 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件。⑤ 反应/事件是否可用所用药物的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。符合①～⑤选项，则关联性评价为“肯定”；符合①、②、③、⑤，评价为“很可能”；符合①～③，评价为“可能”。其中肯定、很可能、可能即为ADR。

严重ADR判定标准[7]：① 导致死亡，危及生命(呼吸困难、昏迷、休克等)。② 致癌、致畸、致出生缺陷。③ 导致住院或住院时间延长。④ 其他重要医学事件等。

新的ADR判定标准：① 该厂家产品说明书中未载明的ADR。② 说明书中已有描述，但发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的ADR。

2 结果

2.1 性别和年龄分布

264例ADRs中，男童139例，女童125例，男童比例略高于女童。患儿最小年龄5个月，最大年龄16岁，平均年龄为(5.46±2.92)岁，0～4岁患儿ADR占比最高(56.44%)，其次为5～9岁患儿(31.44%)。详见表1。

表1 患儿ADR的性别与年龄分布

2.2 涉及药品名称

264例ADRs中，发生ADR前3位的药物分别为阿糖胞苷42例(15.91%)，甲氨蝶呤34例(12.88%)，环磷酰胺28例(10.61%)。详见表2。

表2 引起ADR的抗肿瘤药品分布

2.3 给药途径

264例ADRs中，静脉滴注(泵内滴注)给药216例(81.82%)，肌内注射给药37例(14.02%)，口服给药10例(3.79%)，皮下注射给药1例(0.38%)。

2.4 ADR累及系统损害

264例ADRs中，累及系统损害前3位分别为：血液系统96例(36.36%)，临床表现为骨髓抑制、粒细胞缺乏、血浆纤维蛋白原减少、白细胞减少等；消化系统49例(18.56%)，临床表现为呕吐、腹痛、肝酶升高等；皮肤及其附件35例(13.26%)，临床表现为皮疹、瘙痒、局部组织红肿等。详见表3。

表3 ADR累及系统损害和临床表现

2.5 ADR发生时间

264例ADRs中，在用药3天内发生119例(45.08%)，其中用药过程中发生69例(26.14%)；用药3～5天发生47例(17.80%)；用药5～7天发生43例(16.29%)；用药7～14天发生48例(13.18%)；用药大于14天发生7例(2.65%)。详见表4。

表4 患儿出现ADR的时间分布

2.6 ADR因果关系评价

264例ADRs中，判定为“肯定”有关的8例(2.33%)，“很可能”有关的174例(65.91%)，“可能”有关的82例(31.06%)。

2.7 对患儿疾病的影响

264例ADRs中，因ADR引起住院延长者85例(32.20%)，无明显变化者131例(49.62%)，无法评判者48例(18.18%)。

2.8 发生严重及新的ADR

264例ADRs中，一般ADR 136例(51.52%)，无新的ADR；严重ADR 128例(48.48%)，其中新的ADR 2例(0.76%)。

3 讨论

本研究报道的ADRs中，在性别构成方面，男童比例高于女童，原因可能是男童和女童对抗肿瘤药的敏感程度不同所致[8-9]。但是，本文报道案例较少，不能全面反映ADR分布的性别差异，仍需进一步研究。在年龄方面，0～4岁患儿发生ADR较多，占56.44%。原因可能是：① 0～4岁患儿发病率较高[10]，患儿基数大。② 患儿肝肾功能发育尚未完善，药物代谢和排泄速度较慢，药物容易蓄积[9]。因此，应该根据患儿年龄、体重、肝肾功能状况等因素个体化用药，以减少患儿的ADR发生率。

264例ADR报告中，阿糖胞苷ADR占比最高，其次分别为甲氨蝶呤和环磷酰胺。阿糖胞苷是细胞增殖期的抗代谢药物，可抑制细胞DNA合成，干扰细胞增殖，临床主要用于治疗急性白血病，其中对急性粒细胞白血病疗效最好，ADR主要为骨髓抑制[11]。甲氨蝶呤属于抗叶酸类抗肿瘤药，通过抑制二氢叶酸还原酶阻碍肿瘤生长，临床上主要用于治疗急性白血病、头颈部肿瘤、骨肿瘤等，ADR主要为胃肠道反应和骨髓抑制[12]。由于白血病在儿童肿瘤中占比最高，阿糖胞苷和甲氨蝶呤使用较多，故骨髓抑制和胃肠道ADR较多。因此，在应用阿糖胞苷和甲氨蝶呤期间，应注意监测造血功能，以防出现严重ADR。

给药途径方面，264例ADRs中静脉给药和肌内注射占253例，与文献中报道[13]的绝大多数ADR由注射给药引起相符，这是抗肿瘤药本身剂型决定的。所有ADRs中，给药途径合理的有263例(99.62%)，不合理的1例为培门冬酶注射液皮下注射给药(该案例属于ADE)，培门冬酶说明书明确指出需肌内注射或静脉滴注给药。张娟莉等[14]报道，培门冬酶ADR主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、凝血酶原时间延长和凝血因子Ⅰ异常等。培门冬酶皮下给药后，患儿全身皮肤黏膜出现红色皮疹，该ADE是否与皮下注射用药相关，仍需进一步探究。

抗肿瘤药引起的ADR可累及多个器官或系统，本文报道前3位ADR分别为造血功能抑制、消化道反应和皮肤变态反应，而其他文献报道[13,15]中消化系统反应较为多见。造成这一现象的原因一方面是现有报道多为成人用药状况，不能真实反映儿童用药特征；另一方面是由于造血功能抑制多为迟发性ADR，本院患儿住院时间较长，出现血液功能异常能及时发现。本文报道的ADR发生在用药3天内和5～14天占比较高，可能原因是消化系统和皮肤系统ADR通常在用药早期内发生，而骨髓有代偿能力发生ADR较晚[13]。因此患儿用药期间，尤其在用药早期和用药1～2周，应注意监测患儿的各项生化指标变化，以减少不良反应对器官的损害。

264例ADRs中，引起的造血功能抑制、消化系统损害、神经系统损害等严重ADR较多，导致约1/3的患儿住院时间延长。造血功能抑制是使用抗肿瘤药最严重的ADR[16]，本文报道中主要表现在骨髓抑制、粒细胞缺乏、血浆纤维蛋白原减少、白细胞减少等。虽然该类型ADR严重，但是该院预防措施比较完善，未造成患儿病情恶化或死亡。

4 不足及总结

笔者对某儿童医院近5年来使用抗肿瘤药出现的ADR进行了归纳分析，汇总了常用抗肿瘤药的ADR数据，以期为医护用药提供参考。但是，本文收集到的案例较少，不能全面反映儿童应用肿瘤药物的状况。该院所有ADR均为自愿上报，上报人员通常为一线医护人员，他们工作繁重琐碎，漏报、错报、信息不全时有发生[17]。此外，儿童由于肝肾功能尚未发育完全，较成年人更容易发生ADR，应该严格按照说明书推荐剂量和给药途径合理用药。对于超说明书用药，应有循证依据。同时，应做好患儿家长和护理人员的宣教工作[18]，让他们在用药前充分认识到相关药品ADR，做到及时发现、及时处理。