定坤丹联合米非司酮对子宫内膜异位症患者疗效及相关血清指标水平的影响

刘刚英，谭 丽

(1郑州万安妇产医院，郑州 454000；2郑州大学第二附属医院生殖中心，郑州 450014)

子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞生长在子宫内膜外的激素依赖性良性病变，具有局部种植、浸润生长、远处转移等多种特性[1]。本病好发于育龄女性，因异位的内膜组织生长部位及严重程度不同，60%以上的患者会因为病灶内部出血时的炎性反应而产生剧烈的周期性疼痛，40%～50%的患者会出现不孕[2]。以手术、激素药物来破坏异位的内膜组织生长功能，促使病灶萎缩及逐渐吸收是目前治疗子宫内膜异位症的常用方式[3]。米非司酮可通过促进月经及宫颈的成熟，达到抑制异位内膜持续增生的作用，但付楝等[4]认为长期使用米非司酮会导致内分泌功能紊乱、加速骨量流失，不利于癌抗原125(CA125)等相关血清指标的改善。中医指出，子宫内膜异位症是气滞血瘀所致，而定坤丹具有行气活血、调经舒郁的作用。但是，定坤丹与米非司酮联合治疗是否会增加不良反应、致深部病灶残留、子宫持续出血还有一定争议[5]。本研究旨在探讨定坤丹联合米非司酮治疗子宫内膜异位症的效果，报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选择2017年6月～2019年6月子宫内膜异位症患者96例作为研究对象，随机平均分为两组(n=48)。对照组接受米非司酮治疗；研究组接受定坤丹联合米非司酮治疗。对照组：年龄25～54岁，平均年龄(37.4±5.5)岁；病程7个月～9年，平均病程(5.1±0.7)年；子宫内膜异位症分期(R-AFS)[6]Ⅱ期12例，Ⅲ期27例，Ⅳ期9例。研究组：年龄23～52岁，平均年龄(36.8±5.3)岁；病程5个月～8年，平均病程(4.7±0.5)年；R-AFS Ⅱ期14例、Ⅲ期28例，Ⅳ期6例。

纳入标准：① 本研究已通过本院伦理委员会审核，患者均详细了解研究内容且签署知情同意书。② 经B超、CA125、腹腔镜等检查，可见子宫直肠凹陷、阴道后穹隆有触痛硬结等，均符合子宫内膜异位症诊断标准[7]。③ 患者均有不同程度性交痛、痛经、月经失调等。

排除标准：① 长期使用皮质激素治疗或肾上腺皮质功能不全者。② 宫内放有避孕环、节育器者。③ 对定坤丹、米非司酮及其有效成分过敏或存在禁忌证者。④ 胃肠道反应剧烈、肝肾功能严重障碍者。

1.2 给药方法

对照组：先结合临床检查结果行腹腔镜手术切除病灶，在术后月经来潮d1给予米非司酮口服治疗(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20000648，批号20170520，规格10mg/片)，qd，10 mg/次，连续治疗3个月。

研究组：在对照组的基础上口服定坤丹(山西广誉远国药有限公司，国药准字Z20026662，批号20170419，规格10.8 g/丸)，bid，1丸/次，从术后月经来潮d1开始服用，连续治疗3个月。两组治疗期间，均禁忌生冷、辛辣等刺激饮食，并严密观察用药反应及调整治疗计划。

1.3 观察指标

分别在治疗前和治疗3个月后空腹抽取5 ml肘静脉血，3000 r/min离心处理10 min(离心半径10 cm)，取上层清液，放于-40 ℃环境中冷藏备用。① 使用化学发光法检查CA125、癌抗原199(CA199)、抗子宫内膜抗体(EMAb)。② 放射免疫法检查血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)。③ 用VAS评价两组治疗前和治疗3个月后的疼痛程度。④ 临床疗效：治愈：无痛经、月经不调等临床症状，B超或X线检查显示阴道后穹隆、盆腔、宫颈后壁等部位无明显病灶；显效：相关症状明显缓解，病灶缩小80%以上；有效：痛经、月经不调等临床症状有所好转，病灶缩小30%～79%；无效：以上均未达到或有新病灶出现。⑤ 观察不良反应。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 CA125、CA199、EMAb

治疗3个月后，研究组的CA125、CA199、EMAb低于对照组，均有统计学差异(P<0.001)，见表1。

组别CA125(U/ml)CA199(U/ml)EMAb(ng/L)对照组(n=48)治疗前45.76±6.8552.35±7.410.39±0.08治疗3个月后31.34±5.26a34.28±5.87a0.32±0.06a研究组(n=48)治疗前46.37±6.9352.97±7.650.38±0.07治疗3个月后27.12±4.10a29.46±4.33a0.25±0.04at值治疗前0.4340.4030.652治疗3个月后4.3844.5786.725P值治疗前0.6660.6880.516治疗3个月后<0.001<0.001<0.001

治疗3个月后与治疗前比较，a:P<0.05

2.2 VEGF-A、bFGF、TGF-β1

治疗3个月后，研究组的VEGF-A、bFGF、TGF-β1低于对照组，均有统计学差异(P<0.001)，见表2。

组别VEGF-A(pg/ml)bFGF(μg/L)TGF-β1(μg/L)对照组(n=48)治疗前720.14±85.63182.64±36.2556.45±7.63治疗3个月后476.89±59.46a119.53±28.46a41.72±5.44a研究组(n=48)治疗前718.57±84.72183.29±36.7956.03±7.22治疗3个月后369.78±41.37a95.71±20.15a36.34±4.37at值治疗前0.0900.0870.277治疗3个月后10.2454.7335.342P值治疗前0.9280.9310.782治疗3个月后<0.001<0.001<0.001

治疗3个月后与治疗前比较，a:P<0.05

2.3 VAS

治疗3个月后，研究组的VAS比对照组低，有统计学差异(P<0.001)，见表3。

组别治疗前治疗3个月后对照组(n=48)7.15±1.265.35±0.84a研究组(n=48)7.08±1.223.47±0.63at值0.27712.405P值0.783<0.001

治疗3个月后与治疗前比较，a:P<0.05

2.4 临床疗效

治疗3个月后，研究组的总有效率高于对照组，有统计学差异(P<0.05)，见表4。

表4 两组临床疗效比较 n(%)

2.5 不良反应

对照组发生2例恶心呕吐、2例头晕、1例腹痛，不良反应发生率10.42%；研究组2例恶心呕吐、1例头晕，不良反应发生率6.25%，与对照组相比，无统计学差异(χ2=1.138，P>0.05)。

3 讨论

CA125、CA199是细胞膜上的糖类抗原，不仅能反映女性免疫力下降及组织病变程度，也能用于卵巢癌、盆腔炎性病变的评估[8]。EMAb为阳性或弱阳性时，既不利于妊娠也不利于胚胎的发育，且妇产科领域普遍认为子宫内膜异位症患者的EMAb检出率可达70%以上[9]。本研究中，两组治疗3个月后的CA125、CA199、EMAb均明显下降，这是因为米非司酮在缩减病灶的同时，还可降低子宫内膜的免疫反应，从而抑制子宫内膜上糖类抗原的形成。但有研究[10]指出，对于较为年轻或有生育要求的女性，卵巢功能的长期抑制或可加重受孕难度，致患者气血两虚、体寒虚弱。治疗3个月后，研究组的CA125、CA199、EMAb均低于对照组，这可能与米非司酮联合定坤丹滋补气血、促进经血顺利排出、调节机体的免疫与炎症反应有关[11]。定坤丹由多种中药精炼而成，其中红参生津安神、益气摄血，对于宫寒、肢冷脉微的女性有复脉固脱、提升元气的功效[12]；鹿茸、西红花则可延缓卵巢衰老，提高子宫张力，减少阴道异常出血情况，为胚胎的发育提供良好的条件[13]。

VEGF-A具有促进内皮细胞迁移、增殖、血管形成的作用，在异位内膜细胞的生长中，还能诱导炎症因子的释放，加重局部刺激，使痛经进行性加重[14]。bFGF是促进动脉硬化灶形成的异构体，既由内皮细胞、平滑肌细胞分泌，又能促进内皮细胞的游走及平滑肌细胞的增殖，进而促进新生血管的形成及异位内膜的生长[15]。TGF-β1能使正常成纤维细胞的表型发生转化，并通过抑制免疫活性细胞的增殖和淋巴细胞的分化，促进免疫性疾病发生及子宫内膜异位症患者新病灶的出现[16]。治疗3个月后，研究组的VEGF-A、bFGF、TGF-β1均低于对照组。这是因为定坤丹内含有三七、白芍、熟地黄等中药能滋肾水、益真阴、消肿止痛，促进膀胱、盆腔、阴道等部位包块、硬结缩减，可降低各类因子的含量[17-18]。治疗3个月后，研究组的VAS低于对照组，这提示定坤丹联合米非司酮能有效解痉止痛。与徐敏等[19]的研究相比，本研究中两组患者均发生了不良反应。其中恶心呕吐、腹痛多发生于服用米非司酮后48 h内，持续时间一般不超过24 h。分析是因为部分患者的胃肠道黏膜对米非司酮较为敏感，易在激素刺激下出现胃肠蠕动或收缩加剧。因此建议在饭后1 h服用米非司酮，或与前列腺药物序贯合并应用，个别较为严重的患者，可暂时停用，及时就诊。头晕是因为激素浓度过高所致，多于服用后24 h内发生，建议根据个人体质、初始用药剂量从5 mg/次开始。另外，病程较短的患者，气血并无明显亏虚，长期使用定坤丹，也可造成气血过盈，引起头晕、呕吐。

综上所述，在保障临床用药安全的情况下，定坤丹联合米非司酮能提高子宫内膜异位症的临床疗效。但是，本研究没有随访患者的复发情况，在今后的临床中还需加强随访，并根据患者的实际情况对比不同联合用药方案的效果。